HIV-1 causes CD4 cell death through DNA-dependent protein kinase during viral integration

Short Communication: CD4 T Cell Declines Occurring During Suppressive Antiretroviral Therapy Reflect Continued Production of Casp8p41

“…Some examples of direct viral cytopathic effects include Casp8p41 production, intracellular accumulation of toxic viral DNA intermediates during abortive infection, 17 and induction of DNA damage response due to viral integrase-initiated DNA breakage. 18 Indirect effects include decreased thymic production of immature T cells, loss of supportive immunologic niches due to tissue fibrosis, 19 microbial translocation, 20 and excessive immune activation. 21 Notably, ART does not fully suppress viral replication, 4 and does not fully normalize microbial translocation and excessive immune activation.…”

Apoptose et Sida, une affaire d’intégration ?

“…Une étude publiée récemment par A. Cooper et al dans la revue Nature [4] suggère que l'insertion de l'ADN viral dans le génome de l'hôte est responsable de cette apoptose par le biais d'une activation de la protéine p53 par la DNA-PK, protéine kinase impliquée dans la réponse aux dommages de l'ADN double brin. Les auteurs montrent que l'apoptose touche uniquement les cellules qui n'expriment pas l'antigène p24, un marqueur direct de la multiplication du virus, suggérant que les cellules meurent avant de pouvoir répliquer le virus.…”

“…De plus, l'absence de détection de l'antigène p24 pourrait refléter l'activation de protéases effectrices de l'apoptose capables de dégrader les protéines, et non l'absence de réplication comme le proposent les auteurs. De plus, A. Cooper et al [4] montrent qu'en bloquant l'intégration virale à l'aide du raltegravir, un inhibiteur de l'intégrase du VIH, la mort cellulaire est diminuée non seulement dans la lignée lymphoblastoïde T/B CEMX174, mais également dans les cellules primaires T CD4 + activées par la PHA (phytohé-magglutinine) et l'IL(interleukine)-2, bien que les cellules soient infectées. L'utilisation d'un virus dont l'intégrase est mutée (D64V) réduit également ce processus d'apoptose.…”

“…De plus, si l'activation de la protéine p53 a été décrite par plusieurs groupes, et ce, dès les années 1990, ceux-ci avaient montré que la phosphorylation de la protéine p53 et l'expression des gènes cibles ne concernaient que les cellules qui répli-quaient le virus -donc celles qui expriment l'antigène p24 [8,9]. A. Cooper et al [4] n'ont pas étudié de manière précise l'expression des protéines p53 et DNA-PK dans ces diffé-rentes populations, mais laisse penser qu'il s'agit de cellules n'exprimant pas p24 (dans lesquelles le virus ne se réplique pas), ce qui est un peu contradictoire avec les résultats des travaux antérieurs sur l'expression de la protéine p53. Nous avons montré dans un travail récent que l'invalidation de la protéine p53 dans des lymphocytes T CD4 primaires à l'aide de la technique de l'ARN interférent réduit l'apoptose, et, de plus, s'accompagne d'une augmentation de la réplication virale [9].…”

“…Par conséquent, si l'intégration de l'ADN viral conduit à la mort prématurée de la cellule hôte, comme le suggèrent les travaux de A. Cooper et al [4], comment réconcilier cette observation avec le fait que les virus apparentés au VIH, les virus simiens (SIV) non pathogènes comme le SIVagm, le SIVsm ou le SIVmnd, qui s'intègrent et se répliquent in vivo de manière équivalente aux virus pathogènes comme le SIVmac239 ou SIVmac251, ne conduisent pas à une déplé-tion et une apoptose des lymphocytes T CD4 + [11] ? Dans ces observations, il existe une dissociation entre la réplica-tion virale et la survenue de l'apoptose, et ce dès la phase de primo-infection [20].…”