Heparin/heparan sulphate-based drugs

Gandhi, Neha S.; Mancera, Ricardo L.

doi:10.1016/j.drudis.2010.10.009

Cited by 96 publications

(71 citation statements)

References 131 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Antikoaguláns hatását az antitrombin (szerin-proteáz inhibitor) allosztérikus aktiválásával fejti ki. 1 A hatás kiváltásához elengedhetetlen a molekulán belül elõforduló egyedi pentaszacharid szekvencia (1, DEFGH) jelenléte, melynek anionos jellegû csoportjai (szulfátészter/karboxil) erõs ionos kölcsönhatásokat alakítanak ki az antitrombin bázikus csoportjaival. A pentaszacharid egy szintetikusan elõállított változatát 2001 óta alkalmazzák a gyógyászatban Arixtra ® (2) néven.…”

Section: Bevezetésunclassified

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidok moduláris szintézise

Mező¹

2017

MKF

View full text Add to dashboard Cite

A heparin glükózamin és hexuronsav (d-glükuronsav és l-iduronsav) egységekbõl felépülõ polianionos, lineáris poliszacharid, mely a sejtek felületén és az extracelluláris mátrixban fordul elõ proteoglikánok formájában. Antikoaguláns hatását az antitrombin (szerin-proteáz inhibitor) allosztérikus aktiválásával fejti ki.1 A hatás kiváltásához elengedhetetlen a molekulán belül elõforduló egyedi pentaszacharid szekvencia (1, DEFGH) jelenléte, melynek anionos jellegû csoportjai (szulfátészter/karboxil) erõs ionos kölcsönhatásokat alakítanak ki az antitrombin bázikus csoportjaival. A pentaszacharid egy szintetikusan elõállított változatát 2001 óta alkalmazzák a gyógyászatban Arixtra ® (2) néven. [2][3][4] Az elmúlt másfél évtizedben a vegyület számos mimetikumát állították elõ, melyek elõdjüknél egyszerûbben és könnyebben szintetizálhatóak voltak. A vezérmolekula teljesen O-metilezett és O-szulfatált változata az idraparinux (3), 5,6 mely kiemelkedõ antikoaguláns aktivitással rendelkezik (1. ábra).1. Ábra. / 1. Táblázat. A heparin antikoaguláns hatású doménje (1) és szintetikus származékai (2, 3) valamint a korábban elõállított pentaszacharid-szulfonsavak (4, 5) szerkezete Az elmúlt években a kutatócsoportunk két pentaszacharid szulfonsavat állított elõ, melyeken az F, H és a D, F, H glükóz egységek 6-O-szulfát-csoportjait metánszulfonsavra cserélték. Az in vitro vizsgálatok során a vegyületek antikoaguláns aktivitása jelentõs eltérést mutatott. A diszulfonsav származék (4) hatékonyabb volt a referencia vegyületeknél (2, 3), a pentaszacharid-triszulfonsav (5) viszont lényegesen kisebb aktivitást mutatott (1. ábra). 7 Látva, hogy a lecserélni kívánt szulfát-észter csoportok helyzete és száma meghatározó a vegyületek aktivitását illetõen, elhatároztuk újabb izoszter szulfonsav származékok szintézisét, és antikoaguláns hatásának vizsgálatát. Doktoranduszi kutatásom keretében feladatom volt az idraparinux primer helyzetû szulfátészter csoportjainak szisztematikus cseréjével a 6-10 mono-és diszulfonsavak szintézise (2. ábra). Ábra. A tervezett védett di-és monoszulfonsav-pentaszacharidok szerkezeteFeladatul kaptam továbbá az 5-ös pentaszacharidtriszulfonsav hatékonyabb útvonalon történõ elõállítását is nagyobb mennyiségben, fehérje-kötõdési vizsgálatok céljából. EredményekA tervezett pentaszacharid sorozat retroszintetikus analízise alapján moduláris szintézistervet dolgoztam ki, amely szerint valamennyi vegyület elõállítható néhány közös di-és triszacharid építõelem felhasználásával. A reakciótervet követve a szintézishez nyolc monoszacharid építõelem szükséges: 2 uronsav prekurzor, 3-3 szulfonsav-tartalmú és szulfonsavat nem tartalmazó glükóz származék. Ezek kombinációjából két DE diszacharid donor és három FGH triszacharid akceptor modul építhetõ fel, melyek [2+3]-as glikozilezési reakciójával elõállítható a védett pentaszacharidsorozat (3. ábra).123. évfolyam, 3. szám, 2017. Magyar Kémiai Folyóirat -PhD összefoglalók

show abstract

Section: Bevezetésunclassified

Véralvadásgátló hatású pentaszacharidok moduláris szintézise

Mező¹

2017

MKF

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…In wound healing, particularly in chronic wounds, dysregulation within the extracellular matrix and between cells and the extracellular matrix has gained importance (Cook, Davies et al 2000) and do therapeutic initiatives to restore the defective extracellular matrix and to reposition heparan sulfates (Agren and Werthen 2007;Gandhi and Mancera 2010).…”

Section: Tissue Homeostasis and The Extracellular Matrixmentioning

confidence: 99%

Heparan Sulfate Proteoglycan Mimetics Promote Tissue Regeneration: An Overview

Neck¹,

Tuk²,

Barritault³

et al. 2012

Tissue Regeneration - From Basic Biology to Clinical Application

View full text Add to dashboard Cite

“…386 The results of the elemental analysis were used to calculate the 394 We have studied whether the cationic GCD derivatives obtained 395 are capable of interacting with negatively charged biomacromole-396 cules. For that purpose we have selected unfractionated heparin 397 (UFH), the glycosaminoglycan (GAG) with the highest negative 398 charge density and a strong blood anticoagulant [11], and mucin, Fig. 1.…”

mentioning

confidence: 99%