Véralvadásgátló hatású pentaszacharidok moduláris szintézise

Abstract

A heparin glükózamin és hexuronsav (d-glükuronsav és l-iduronsav) egységekbõl felépülõ polianionos, lineáris poliszacharid, mely a sejtek felületén és az extracelluláris mátrixban fordul elõ proteoglikánok formájában. Antikoaguláns hatását az antitrombin (szerin-proteáz inhibitor) allosztérikus aktiválásával fejti ki.1 A hatás kiváltásához elengedhetetlen a molekulán belül elõforduló egyedi pentaszacharid szekvencia (1, DEFGH) jelenléte, melynek anionos jellegû csoportjai (szulfátészter/karboxil) erõs ionos kölcsönhatásokat alakítanak ki az antitrombin bázikus csoportjaival. A pentaszacharid egy szintetikusan elõállított változatát 2001 óta alkalmazzák a gyógyászatban Arixtra ® (2) néven. [2][3][4] Az elmúlt másfél évtizedben a vegyület számos mimetikumát állították elõ, melyek elõdjüknél egyszerûbben és könnyebben szintetizálhatóak voltak. A vezérmolekula teljesen O-metilezett és O-szulfatált változata az idraparinux (3), 5,6 mely kiemelkedõ antikoaguláns aktivitással rendelkezik (1. ábra).1. Ábra. / 1. Táblázat. A heparin antikoaguláns hatású doménje (1) és szintetikus származékai (2, 3) valamint a korábban elõállított pentaszacharid-szulfonsavak (4, 5) szerkezete Az elmúlt években a kutatócsoportunk két pentaszacharid szulfonsavat állított elõ, melyeken az F, H és a D, F, H glükóz egységek 6-O-szulfát-csoportjait metánszulfonsavra cserélték. Az in vitro vizsgálatok során a vegyületek antikoaguláns aktivitása jelentõs eltérést mutatott. A diszulfonsav származék (4) hatékonyabb volt a referencia vegyületeknél (2, 3), a pentaszacharid-triszulfonsav (5) viszont lényegesen kisebb aktivitást mutatott (1. ábra). 7 Látva, hogy a lecserélni kívánt szulfát-észter csoportok helyzete és száma meghatározó a vegyületek aktivitását illetõen, elhatároztuk újabb izoszter szulfonsav származékok szintézisét, és antikoaguláns hatásának vizsgálatát. Doktoranduszi kutatásom keretében feladatom volt az idraparinux primer helyzetû szulfátészter csoportjainak szisztematikus cseréjével a 6-10 mono-és diszulfonsavak szintézise (2. ábra). Ábra. A tervezett védett di-és monoszulfonsav-pentaszacharidok szerkezeteFeladatul kaptam továbbá az 5-ös pentaszacharidtriszulfonsav hatékonyabb útvonalon történõ elõállítását is nagyobb mennyiségben, fehérje-kötõdési vizsgálatok céljából. EredményekA tervezett pentaszacharid sorozat retroszintetikus analízise alapján moduláris szintézistervet dolgoztam ki, amely szerint valamennyi vegyület elõállítható néhány közös di-és triszacharid építõelem felhasználásával. A reakciótervet követve a szintézishez nyolc monoszacharid építõelem szükséges: 2 uronsav prekurzor, 3-3 szulfonsav-tartalmú és szulfonsavat nem tartalmazó glükóz származék. Ezek kombinációjából két DE diszacharid donor és három FGH triszacharid akceptor modul építhetõ fel, melyek [2+3]-as glikozilezési reakciójával elõállítható a védett pentaszacharidsorozat (3. ábra).123. évfolyam, 3. szám, 2017. Magyar Kémiai Folyóirat -PhD összefoglalók