Hemophilia A with inhibitor: Immune tolerance induction (ITI) in the mirror of time

Nakar, Charles; Shapiro, Amy D.

doi:10.1016/j.transci.2019.08.008

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“…Breakthrough bleedings during ITI when the inhibitor titer was ≥2 BU were treated with domestically manufactured nonactivated prothrombin complex concentrate (PCC) at 50 IU/kg every 8 to 12 hours or recombinant activated factor VII (rFVIIa) at 90 μg/kg every 4 to 6 hours. 21 Nondomestic PCC and activated PCC are not licensed in China. pdFVIII/VWF (50 IU FVIII/kg) was used effectively when the inhibitor titer had lowered to <2 BU.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Low‐dose immune tolerance induction alone or with immunosuppressants according to prognostic risk factors in Chinese children with hemophilia A inhibitors

Chen

Liu

et al. 2021

Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis

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Background In developing countries, children with hemophilia A (HA) with high‐titer inhibitor and poor immune tolerance induction (ITI) prognostic risk(s) cannot afford the recommended high‐ or intermediate‐dose ITI. Objectives To determine the efficacy of low‐dose ITI (plasma‐derived factor VIII [FVIII]/von Willebrand factor at 50 FVIII IU/kg every other day) by itself (ITI‐alone) or combined with immunosuppressants rituximab and prednisone (ITI‐IS) in children with HA with high‐titer inhibitor. Methods All enrolled patients had pre‐ITI inhibitor ≥10 BU. We used ITI‐alone if inhibitor titer was <40 BU pre‐ITI and during ITI, and ITI‐IS if titer was ≥100 BU (historic) or ≥40 BU (pre‐ or during ITI) or if the patient was nonresponsive on ITI‐alone. Results Fifty‐six children were analyzable, with median historic peak inhibitor titer 48.0 BU and followed for median 31.4 months. Overall, 35 (62.5%) achieved phase 2 success with negative inhibitor and normal FVIII recovery. The phase 2 success rate was 95% for the 20 patients receiving ITI‐alone. For the 36 patients receiving ITI‐IS, the phase 2 success rate was 44.4%, but would increase to 63.6% if the 14 patients with historic peak inhibitor titer ≥100 BU (and having phase 2 success rate of only 14.3%) were excluded. One patient developed repeated infection after IS treatment. Relapse occurred in 11.4% (4/35) patients with phase 2 success associated with rapid ITI dose reduction or irregular post‐ITI FVIII prophylaxis. Our strategy reduced the cost from high‐dose ITI by 74% to 90%. Conclusion The use of low‐dose ITI with or without immunosuppressants according to ITI prognostic risk(s) is a clinically and economically feasible strategy for eradicating inhibitors in children with HA, particularly for those with historic peak inhibitor titer <100 BU.

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Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Low‐dose immune tolerance induction alone or with immunosuppressants according to prognostic risk factors in Chinese children with hemophilia A inhibitors

Chen

Liu

et al. 2021

Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis

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“…Die X‑chromosomal-rezessiv vererbbare Hämophilie A tritt bei Männern mit einer Häufigkeit von etwa 1:5000 auf. Etwa ein Drittel der substituierten Patienten mit schwerer Hämophilie A entwickelt neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII [ 48 ]; die Inzidenz in Studien mit vorher unbehandelten Patienten wurde mit bis zu 52 % angegeben [ 49 ]. In In-vitro- und teilweise auch In-vivo-Studien konnte gezeigt werden, dass TCR- oder CAR-modifizierte Tregs prophylaktisch und bei bestehenden Inhibitoren eine Immunantwort unterdrücken können [ 50 , 51 ].…”

Section: Therapiekonzepte Auf Basis Regulatorischer T-zellenunclassified

“…Die genaue Wirkweise, d. h., ob die genetisch modifizierten Tregs eher die B‑Gedächtniszellen und/oder die T‑Helferzellen unterdrücken, ist derzeit aber noch unklar. Zum Zeitpunkt der Publikation dieser Daten war die Immuntoleranzinduktion die einzige verfügbare Therapieoption [ 48 ]. Mit der Zulassung von Emicizumab in der EU und in der Schweiz 2018 steht mittlerweile eine Routineprophylaxe für Patienten aller Altersgruppen, die eine Hämophilie A mit Inhibitoren haben, zur Verfügung [ 52 ].…”

Section: Therapiekonzepte Auf Basis Regulatorischer T-zellenunclassified

Genetisch modifizierte regulatorische T-Zellen: Therapiekonzepte und ihr regulatorischer Rahmen

Sebe

Anliker

et al. 2020

Bundesgesundheitsbl

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Zusammenfassung Adoptive T‑Zelltherapien sind neuartige Konzepte zur Behandlung verschiedener Krankheiten. CAR-T-Zellen sind dabei als Letztlinientherapie für fortgeschrittene B‑Zelllymphome und die B‑Zellleukämie etabliert und zugelassen. TCR-basierte T‑Zellen als Behandlungsoption verschiedener hämatologischer und solider Tumoren befinden sich in der klinischen Entwicklung. Genetisch modifizierte regulatorische T‑Zellen stehen dagegen noch am Anfang ihrer klinischen Entwicklung zur Induktion von Immuntoleranz in einer Vielzahl von Anwendungsgebieten. In diesem Artikel wird zunächst ein Überblick über die Funktion der regulatorischen T‑Zellen für die Induktion der Immuntoleranz sowie über ihre Rolle im Pathomechanismus bestimmter Immunerkrankungen gegeben und der aktuelle Stand der klinischen Entwicklungen von therapeutischen Ansätzen auf Basis genetisch modifizierter regulatorischer T‑Zellen zusammengefasst. Im Weiteren werden die regulatorisch-wissenschaftlichen Anforderungen und Herausforderungen hinsichtlich Herstellung und Qualitätskontrolle sowie nichtklinischer und klinischer Testung genetisch modifizierter regulatorischer T‑Zellen als Arzneimittel für neuartige Therapien diskutiert.

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“…Процент удачного результата ИИТ сильно зависит от исходного титра ингибиторов. По данным исследования К. Хольштейна и соавт., высокий процент хороших исходов достигается в основном у пациентов с низкореагирующим либо транзиторным ингибитором, перспективы больных гемофилией А с высокореагирующими ингибиторами и лиц с ингибиторной формой гемофилии В не такие обнадеживающие [24]. Проведение ИИТ требует высокой комплаентности, большого количества концентрата, наличия венозного доступа, а также шунтирующих препаратов, способных обеспечить адекватный гемостаз.…”

Section: ингибиторная форма гемофилииunclassified

“…Несмотря на то, что факторная терапия коренным образом улучшила качество жизни пациентов, до сих пор остаются нерешенными несколько проблем, в том числе риск формирования ингибитора и необходимость частых внутривенных инфузий, снижающая приверженность пациентов терапии [24]. Статистика Всемирной организации здравоохранения показывает, что приверженность лечению у пациентов с гемофилией варьирует от 50 до 60% [26].…”

Section: терапия геморрагического синдрома у пациентов с ингибиторнымunclassified

Modern approaches in hemophilia therapy

Флоринский

Zharkov

2020

Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii

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For 60 years the “gold standard” of hemophilia treatment has been the use of concentrates factors. In recent years, there has been a rapid development of therapeutics. Several extended half-life concentrates have been introduced into clinical practice, as well as a non – factorial type of therapy-a bispecific antibody mimicking activated factor VIII. Encouraging results in clinical trials show the use of antibodies to tissue factor pathway inhibitor, small interfering RNA to antithrombin and gene therapy. The advantages of new treatment methods are a reduction in the frequency of intravenous injections and improved adherence to therapy, especially in patients with inhibitors. Long-term safety and effectiveness require further study.

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Hemophilia A with inhibitor: Immune tolerance induction (ITI) in the mirror of time

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Low‐dose immune tolerance induction alone or with immunosuppressants according to prognostic risk factors in Chinese children with hemophilia A inhibitors

Low‐dose immune tolerance induction alone or with immunosuppressants according to prognostic risk factors in Chinese children with hemophilia A inhibitors

Genetisch modifizierte regulatorische T-Zellen: Therapiekonzepte und ihr regulatorischer Rahmen

Modern approaches in hemophilia therapy

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