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Die im Anschluß an die Arbeiten zur Synthese des Vitamins B12 begonnene Suche nach einer potentiell biomimetischen Dunkelvariante der photochemischen A/D‐Secocorrin → Corrin‐Cycloisomerisierung hat seinerzeit zur Auffindung einer ganzen Familie von (A→D)‐Cyclisierungsvarianten geführt; nach den heutigen Kenntnissen über den Verlauf der Vitamin‐B12‐Biosynthese kommt in der Tat einer dieser Varianten der Rang eines chemischen Modells der Reaktionsstufe zu, durch welche die Biosynthese den kritischen Schritt der Corrinbildung vollzieht. Durch diese chemischen Studien zum Problem der Vitamin‐B12‐Biosynthese ließ sich experimentell die Tatsache aufdecken, daß die für das Corrinsystem typische A/D‐Ringverknüpfung, welche zu Beginn der B12‐Arbeiten als die schwierigste Hürde einer chemischen Vitamin‐B12‐Synthese gegolten hatte, in Wahrheit ein Strukturelement ist, das sich unter strukturgerechten Voraussetzungen auf vielfältige Weise und mit großer Leichtigkeit bildet. Analoges gilt, wie nun neuere Folgeuntersuchungen zeigen, auch für andere spezifische Strukturelemente des Vitamin‐B12‐Moleküls; hierzu gehören die charakteristische Anordnung der Doppelbindungen im Corrinchromophor, die spezielle Größe des Makroringes des Corrinliganden, die spezifische Haftung des Nucleotidringes an der Propionsäure‐Seitenkette des Ringes D, sowie das (allerdings nicht nur für Vitamin B12, sondern für alle uroporphinoiden Cofaktoren charakteristische) Substitutionsmuster der Seitenketten an der Ligandperipherie. Alle diese zunächst komplex erscheinenden Strukturelemente erweisen sich unter strukturgerechten Voraussetzungen in überraschendem Ausmaß als selbstkonstituierend, das heißt sie benötigen zu ihrer Bildung ein im Hinblick auf ihre Komplexität und Spezifität erstaunlich geringes Maß an externer Instruktion. Wir betrachten diese Befunde als Stationen auf dem Wege zu einer chemischen Rationalisierung der Vitamin‐B12‐Struktur, deren Ziel wir darin sehen, das dem Strukturtyp des Vitamins B12 immanente Potential zur Selbstkonstituierung experimentell zu erfassen. Es ist dieses Potential einer Cofaktorstruktur, welches zusammen mit deren spezifischer Reaktivitätsveranlagung für das Faktum der biologischen Selektion dieser Struktur mitverantwortlich ist. Die chemische Rationalisierung von Biomolekülstrukturen ist eine Aufgabe der organischen Naturstoffchemie. Die Forschungsdisziplin der Naturstoffsynthese bietet problemgerechte konzeptuelle und methodische Mittel, um diese Aufgabe experimentell anzugehen.
Die im Anschluß an die Arbeiten zur Synthese des Vitamins B12 begonnene Suche nach einer potentiell biomimetischen Dunkelvariante der photochemischen A/D‐Secocorrin → Corrin‐Cycloisomerisierung hat seinerzeit zur Auffindung einer ganzen Familie von (A→D)‐Cyclisierungsvarianten geführt; nach den heutigen Kenntnissen über den Verlauf der Vitamin‐B12‐Biosynthese kommt in der Tat einer dieser Varianten der Rang eines chemischen Modells der Reaktionsstufe zu, durch welche die Biosynthese den kritischen Schritt der Corrinbildung vollzieht. Durch diese chemischen Studien zum Problem der Vitamin‐B12‐Biosynthese ließ sich experimentell die Tatsache aufdecken, daß die für das Corrinsystem typische A/D‐Ringverknüpfung, welche zu Beginn der B12‐Arbeiten als die schwierigste Hürde einer chemischen Vitamin‐B12‐Synthese gegolten hatte, in Wahrheit ein Strukturelement ist, das sich unter strukturgerechten Voraussetzungen auf vielfältige Weise und mit großer Leichtigkeit bildet. Analoges gilt, wie nun neuere Folgeuntersuchungen zeigen, auch für andere spezifische Strukturelemente des Vitamin‐B12‐Moleküls; hierzu gehören die charakteristische Anordnung der Doppelbindungen im Corrinchromophor, die spezielle Größe des Makroringes des Corrinliganden, die spezifische Haftung des Nucleotidringes an der Propionsäure‐Seitenkette des Ringes D, sowie das (allerdings nicht nur für Vitamin B12, sondern für alle uroporphinoiden Cofaktoren charakteristische) Substitutionsmuster der Seitenketten an der Ligandperipherie. Alle diese zunächst komplex erscheinenden Strukturelemente erweisen sich unter strukturgerechten Voraussetzungen in überraschendem Ausmaß als selbstkonstituierend, das heißt sie benötigen zu ihrer Bildung ein im Hinblick auf ihre Komplexität und Spezifität erstaunlich geringes Maß an externer Instruktion. Wir betrachten diese Befunde als Stationen auf dem Wege zu einer chemischen Rationalisierung der Vitamin‐B12‐Struktur, deren Ziel wir darin sehen, das dem Strukturtyp des Vitamins B12 immanente Potential zur Selbstkonstituierung experimentell zu erfassen. Es ist dieses Potential einer Cofaktorstruktur, welches zusammen mit deren spezifischer Reaktivitätsveranlagung für das Faktum der biologischen Selektion dieser Struktur mitverantwortlich ist. Die chemische Rationalisierung von Biomolekülstrukturen ist eine Aufgabe der organischen Naturstoffchemie. Die Forschungsdisziplin der Naturstoffsynthese bietet problemgerechte konzeptuelle und methodische Mittel, um diese Aufgabe experimentell anzugehen.
Following the chemical synthesis of vitamin Biz, a search was begun for a potentially biomimetic "dark" variant of the photochemical A/D-secocorrin -+ corrin cycloisomerization, the central ring-closure step in one of the two cobyric acid syntheses. Significantly, not just one but a whole family of such variants was discovered. According to what is currently known, one of these variants can indeed be regarded as a chemical model for the reaction path followed by Nature in the biosynthetic construction of the corrin ring. These chemical studies of vitamin B l 2 biosynthesis had revealed that the A/D-ring junction, regarded as the main obstacle to a chemical vitamin BI2 synthesis at the outset, is in fact a structural element that is formed readily and in a variety of ways from structurally appropriate precursors. More recent investigations have shown that the same holds for other specific structural elements of the vitamin Bl2 molecule, including the characteristic arrangement of double bonds in the corrin chromophore, the special dimension of the macrocyclic ring of the corrin ligand, the specific attachment of the nucleotide loop to the propionic acid side chain of ring D, and the characteristic constitutional arrangement of the side chains around the ligand periphery (which vitamin B I 2 shares with all uroporphinoid cofactors). All these outwardly complex structural elements are found to "self-assemble" with surprising ease under structurally appropriate preconditions; the amount of "external instruction" required for their formation turns out to be surprisingly small in view of the complexity and specificity of these structural elements. We view these findings as steps on the way toward a chemical rationalization of the vitamin BIZ structure. The goal is to arrive experimentally at a perception of the biomolecule's intrinsic potential for structural self-assembly. This potential, together with the specific type of reactivity related to the biological function, is considered to be responsible for the biomolecule having been chosen by natural selection. The chemical rationalization of the structure of biomolecules is an objective of organic natural product chemistry. The field of natural product synthesis provides appropriate conceptual and methodological tools to approach this objective experimentally. Introduction: Concerning the Origin of Cofactors and the Emergence of Biosynthetic PathwaysThe (organic) cofactors occupy an exquisite position with respect to structure and function among the low-molecular-weight natural products. Their diverse and sometimes quite unusual structures, often occurring in families, are distinguished by their disposition to special types of reactivity. In partnerships between cofactors and specific proteins these dispositions are expressed and functionally exploited to a high degree of perfection with respect to both efficiency and selectivity. This perfection may seem natural to biologists, but it never ceases to surprise and amaze chemists to whom it represents a source of perman...
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