Haemodynamics determined by a genetic programme govern asymmetric development of the aortic arch

Abstract

Laterality of the internal organs of vertebrates is determined by asymmetric Nodal signalling in the lateral plate mesoderm. A deficiency of such signalling results in heterotaxia syndrome, characterized by anomalous laterality of visceral organs and complex congenital heart conditions. Pitx2, the transcription factor induced by the Nodal signal, regulates left-right asymmetric morphogenesis. The cellular and molecular bases of asymmetric morphogenesis remain largely unknown, however. Here we show that ablation of unilateral Pitx2 expression in mice impairs asymmetric remodelling of the branchial arch artery (BAA) system, resulting in randomized laterality of the aortic arch. Pitx2-positive cells were found not to contribute to asymmetrically remodelled arteries. Instead, Pitx2 functions in the secondary heart field and induces a dynamic morphological change in the outflow tract of the heart, which results in the provision of an asymmetric blood supply to the sixth BAA. This uneven distribution of blood flow results in differential signalling by both the platelet-derived growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2. The consequent stabilization of the left sixth BAA and regression of its right counterpart underlie left-sided formation of the aortic arch. Our results therefore indicate that haemodynamics, generated by a Pitx2-induced morphological change in the outflow tract, is responsible for the asymmetric remodelling of the great arteries.

Zyxin Mediates Actin Fiber Reorganization in Epithelial–Mesenchymal Transition and Contributes to Endocardial Morphogenesis

“…What role does the relocation of zyxin play, if any, in endocardial morphogenesis? Yashiro et al (2007) has shown that left-right asymmetry of aortic arch was determined by asymmetric blood flow during the development of great arteries. Similarly, sheer stress induced by blood flow or mechanostress altered through cardiac morphogenesis might induce the relocation of proteins that sense mechanical forces, thereby contributing to endocardial morphogenesis.…”

Le débit cardiaque, acteur majeur de la morphogenèse asymétrique des arcs aortiques

“…Les observations révèlent qu'aucune cellule positive pour Pitx2 n'est présente dans le VI e arc aortique (droit et gauche) des mutants Pitx2 ΔASE/ΔASE [5]. Ces résul-tats suggèrent que, bien que le remodelage asymétrique des arcs aortiques requière Pitx2, il ne dépend pas de sa fonction dans les arcs aortiques.…”

“…Le remodelage des III e et IV e arcs aortiques droit et gauche, du VI e arc aortique gauche, et la régression du VI e arc aortique droit et de l'aorte dorsale droite, permettent l'anatomie normale de la crosse à gauche et du canal artériel dans sa concavité. B. Stratégie expérimentale développée par Yashiro et al [5] du transgène Vegfa confirment l'implication de ces molécules dans la formation normale de la crosse aortique. Il est intéressant de noter que ces molécules sont aussi impliquées dans la régression des vaisseaux tumoraux [10].…”

“…Les récentes recherches menées sur le rôle de l'hémodynamique au cours du développement embryonnaire ont démontré qu'il existait un lien entre le débit cardiaque et le changement de forme des cellules et/ou l'expression de gènes [1][2][3][4]. Une nouvelle publication vient renforcer cette idée en démontrant que l'asymétrie de la crosse aortique est déterminée par le débit cardiaque préférentiel dans les arcs aortiques gauches [5]. Elle suggère que la rotation du myocarde à la base de la voie efférente (aorte et tronc pulmonaire) [6], sous le contrôle de Pitx2, participe à cette hémodynamique particulière [5].…”

“…Une nouvelle publication vient renforcer cette idée en démontrant que l'asymétrie de la crosse aortique est déterminée par le débit cardiaque préférentiel dans les arcs aortiques gauches [5]. Elle suggère que la rotation du myocarde à la base de la voie efférente (aorte et tronc pulmonaire) [6], sous le contrôle de Pitx2, participe à cette hémodynamique particulière [5].…”