Recebido em 5/11/03; aceito em 19/7/04; publicado na web em 5/11/04 A MEDICINAL CHEMISTRY PARADIGM: LIGANDS AND RECEPTOR FLEXIBILITY. In general, molecular modeling techniques applied in medicinal chemistry have been static and drug based. However the active site geometry and the intrinsic flexibility of both receptor and ligand are fundamental properties for molecular recognition and drug action. As a consequence, the use of dynamic models to describe the ligand-receptor complex is becoming a more common procedure. In this work we discuss the relevance of considering the receptor structure in medicinal chemistry studies as well as the flexibility of the ligandreceptor complex.Keywords: lock and key model; induced fit; molecular dynamics.
INTRODUÇÃOA Química Medicinal, de caráter multidisciplinar, engloba áreas como a farmacologia, a bioquímica, a química orgânica sintética e a química computacional, entre outras, na busca do desenvolvimento/ descoberta de novos fármacos 1,2 . De forma geral, a aplicação da modelagem molecular na quími-ca medicinal vem seguindo abordagens "estáticas" centradas principalmente nos ligantes (fármacos, "lead-compounds", etc), sendo exemplos clássicos a SAR 3 e a QSAR 4 . Estas estratégias de construção de modelos em química computacional sem a consideração direta das proteínas-alvo foram delimitadas, tanto pela pequena disponibilidade de estruturas 3D de receptores, quanto pelo elevado custo computacional necessário para se gerar relações quantitativas entre a estrutura e a atividade biológica, utilizando-se modelos dinâmicos. Este quadro vem se modificando com a ampliação do número de trabalhos utilizando outros tipos de metodologias capazes de produzirem modelos "dinâmicos" do complexo entre o ligante e sua proteí-na-alvo. Dentre estas podemos citar a QSAR-4D 5 , o "docking" flexível 6 , a dinâmica molecular 7-9 e o método de Monte Carlo 6,10 . Esta mudança no perfil dos modelos gerados por modelagem molecular está sendo possibilitada principalmente pela redução do custo computacional necessário à realização destes estudos, de forma que computadores pessoais já substituem eficientemente custosas estações de trabalho. Essa busca progressiva da consideração, tanto das proteínas-alvo quanto do aspecto dinâmico do complexo fármaco-receptor nos estudos de modelagem molecular baseia-se na idéia de que a desconsideração da estrutura do receptor, juntamente com a rigidez do sistema, acarretam em modelos incapazes de descrever os processos biológicos de interesse.Este trabalho se insere no contexto da retrospectiva da Química Medicinal no Brasil nos últimos 25 anos, traçada por Amaral e Montanari 2 em Química Nova, onde foram mencionados alguns desafios a serem enfrentados pelos Químicos Medicinais nos próxi-mos anos, tais como a necessidade de que as abordagens metodológicas sejam de domínio comum (livres); a avaliação de estruturas flexíveis; a simulação da permeabilidade de membranas; a predição da interação ligante-proteína; a determinação de estruturas de proteínas farmacologicamente ...