Gentamicin‐induced readthrough of stop codons in duchenne muscular dystrophy

Malik, Vinod; Rodino‐Klapac, Louise R.; Viollet, Laurence; Wall, Cheryl; King, Wendy; al-Dahhak, Roula; Lewis, Sarah; Shilling, Christopher; Kota, Janaiah; Serrano-Munuera, Carmen; Hayes, John R.; Mahan, John D.; Campbell, Katherine; Banwell, Brenda; Dasouki, Majed; Watts, Victoria; Sivakumar, Kumaraswamy; Bien-Willner, Ricardo; Flanigan, Kevin M.; Sahenk, Zarife; Barohn, Richard J.; Walker, Christopher M.; Mendell, Jerry R.

doi:10.1002/ana.22024

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“…Consequently, aminoglycosides and ataluren have been explored as therapies for multiple genetic diseases caused by nonsense mutations, in which even a small amount of full-length functional protein may be sufficient to achieve a therapeutic effect. Clinical trials of these drugs have demonstrated some promise in Duchenne muscular dystrophy (DMD) and cystic fibrosis patients, although results have been inconsistent among trials (17)(18)(19).…”

Section: Significancementioning

confidence: 99%

“…Indeed, CD4 + Tcell (T CD4+ ) responses to a dystrophin epitope downstream of the PTC were detected in a recent clinical trial of gentamicin therapy for DMD (17). Furthermore, despite the lower frequency of readthrough at native stop codons, the high sensitivity of T cells may permit reactivity to cryptic epitopes encoded downstream of conventional stop codons as well.…”

Section: Significancementioning

confidence: 99%

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Cryptic MHC class I-binding peptides are revealed by aminoglycoside-induced stop codon read-through into the 3′ UTR

Goodenough

Robinson

Zook

et al. 2014

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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Aminoglycosides have been proposed as therapies for genetic disorders caused by nonsense mutations, because of their capacity to enhance translational read-through of premature termination codons (PTCs), thereby permitting expression of functional fulllength protein. However, a potential consequence of this strategy is the development of an autoimmune response to HLA-presented epitopes encoded downstream of the PTC or other stop codons. Using a recombinant virus-expression system in tissue culture and in mice, we demonstrate that gentamicin can induce expression and MHC class I presentation of a model epitope encoded downstream of a PTC at levels sufficient to activate CD8 + T cells. The degree of read-through-derived peptide presentation varies with the sequence of the stop codon and +1 nucleotide. Additionally, we applied a mass spectrometry exploration of the HLA class I peptide repertoire of gentamicin-treated cells and identified multiple peptides derived from read-through of conventional stop codons. These results substantiate the possibility of self-reactivity to cryptic epitopes revealed by stop codon read-through therapies and potentially other therapeutic approaches involving compounds that alter translational fidelity.recoding | antigen presentation | autoimmunity

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Section: Significancementioning

confidence: 99%

Section: Significancementioning

confidence: 99%

Cryptic MHC class I-binding peptides are revealed by aminoglycoside-induced stop codon read-through into the 3′ UTR

Goodenough

Robinson

Zook

et al. 2014

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…8 Gentamycin and ataluren (PTC24), allowing nonsense mutation reversion, have completed phase II clinical trials. 9,10 The antisense oligonucleotides, such as AVI-4658 and PRO051, which induce exon 51 skipping, have completed phase II clinical trials; PRO051 is currently undergoing a phase III clinical trial. 11,12 Because all of these molecules target specific mutation types, the detailed location of a breakpoint is important in selecting appropriate participants for exon-skipping treatment.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…[8][9][10][11][12] Exon skipping, which rectifies the aberrant reading frame, aims to treat patients with large deletions; yet, to achieve this, the selection of appropriate patients with detailed genetic diagnosis is very important.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Targeted next-generation sequencing as a comprehensive test for patients with and female carriers of DMD/BMD: a multi-population diagnostic study

Wei

Dai

et al. 2013

Eur J Hum Genet

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Duchenne and Becker muscular dystrophies (DMD/BMD) are the most commonly inherited neuromuscular disease. However, accurate and convenient molecular diagnosis cannot be achieved easily because of the enormous size of the dystrophin gene and complex causative mutation spectrum. Such traditional methods as multiplex ligation-dependent probe amplification plus Sanger sequencing require multiple steps to fulfill the diagnosis of DMD/BMD. Here, we introduce a new single-step method for the genetic analysis of DMD patients and female carriers in real clinical settings and demonstrate the validation of its accuracy. A total of 89 patients, 18 female carriers and 245 non-DMD patients were evaluated using our targeted NGS approaches. Compared with traditional methods, our new method yielded 99.99% specificity and 98.96% sensitivity for copy number variations detection and 100% accuracy for the identification of single-nucleotide variation mutations. Additionally, this method is able to detect partial deletions/duplications, thus offering precise personal DMD gene information for gene therapy. We detected novel partial deletions of exons in nine samples for which the breakpoints were located within exonic regions. The results proved that our new method is suitable for routine clinical practice, with shorter turnaround time, higher accuracy, and better insight into comprehensive genetic information (detailed breakpoints) for ensuing gene therapy.

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“…Pour le gène de la dystrophine, les résultats des tests cliniques sont également nuancés. La protéine dystrophine entière a été détectée chez certains patients et atteignait jusqu'à 15 % du niveau de la protéine sauvage mais sans permettre un bénéfice thérapeutique clair [15][16][17]45]. Le succès de cette approche dépend du taux de réexpression de la protéine complète qui est nécessaire pour permettre un bénéfice thérapeutique.…”

Section: Pertinence De L'approche Thérapeutique En Fonction Des Difféunclassified

Thérapie spécifique d’allèle

2012

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> Les nouvelles stratégies thérapeutiques qui ont pour objectif de traiter les patients en fonction de la mutation responsable de la maladie plutôt qu'en fonction de leur pathologie sont en plein dévelop-pement. Les mutations non-sens, qui conduisent à la synthèse d'une protéine tronquée, représentent 10 % des mutations impliquées dans les maladies génétiques humaines. L'utilisation de molécules favorisant l'entrée d'un ARNt au niveau de mutations non-sens lors de la traduction permet de synthétiser une protéine entière. Les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (en particulier la gentamicine) sont les plus largement étudiés pour cette stratégie, et ont permis d'obtenir un béné-fice thérapeutique pour certains patients. Nous discutons dans cette revue ces résultats et ceux de plusieurs équipes qui tentent actuellement de découvrir des molécules moins toxiques et/ou pouvant agir sur les mutations réfractaires aux aminoglycosides, afin d'élargir la proportion de patients qui pourront bénéficier du traitement. < mutations non-sens et nécessite donc de déterminer au préalable la nature de la mutation. Le succès de cette stratégie dépend des spécificités physiopathologiques inhérentes à chaque maladie et de paramètres liés à la mutation non-sens mise en jeu : (1) le taux de translecture de la mutation non-sens qui varie, d'une part selon l'inducteur de translecture utilisé et, d'autre part, selon la nature du codon stop et de son contexte nucléotidique ; (2) la stabilité de l'ARNm mutant qui est potentiellement dégradé par la voie NMD ; (3) la nature de l'acide aminé incorporé au niveau du codon stop prématuré qui est déterminante pour la fonctionnalité de la protéine. Pertinence de l'approche thérapeutique en fonction des différentes maladies dues à une mutations non-sensDans les années 1980, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine, G418, etc.) sont les premières molé-cules pour lesquelles un effet sur la translecture a été mis en évidence sur le ribosome de mammifère [5]. Il faudra ensuite attendre 1996 pour que les aminoglycosides soient utilisés dans le cadre de maladies dues à une mutation non-sens. Une des premières maladies pour laquelle l'effet de cette stratégie a été examiné est la mucoviscidose. C'est une maladie autosomique récessive causée par un dysfonctionnement dans le transport des ions sodium et chlorure résultant de l'inactivation de la protéine transmembranaire CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Dans 10 % des cas, ce dysfonctionnement est dû à une mutation non-sens. L'effet du G418 et de la gentamicine Une mutation non-sens introduit un codon stop (TAA, TAG ou TGA) en phase dans une séquence génique, qui conduit à l'arrêt prématuré de la synthèse protéique. Ce type de mutation a deux conséquences : la production d'une protéine tronquée qui ne parvient plus à assurer sa fonction normale et, éventuellement, la dégradation de l'ARNm par la voie nonsense mediated mRNA decay (NMD) [1,44]. Les mutations non-sens représentent 10 % des...

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Gentamicin‐induced readthrough of stop codons in duchenne muscular dystrophy

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Cryptic MHC class I-binding peptides are revealed by aminoglycoside-induced stop codon read-through into the 3′ UTR

Cryptic MHC class I-binding peptides are revealed by aminoglycoside-induced stop codon read-through into the 3′ UTR

Targeted next-generation sequencing as a comprehensive test for patients with and female carriers of DMD/BMD: a multi-population diagnostic study

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