Thérapie spécifique d’allèle

Abstract

> Les nouvelles stratégies thérapeutiques qui ont pour objectif de traiter les patients en fonction de la mutation responsable de la maladie plutôt qu'en fonction de leur pathologie sont en plein dévelop-pement. Les mutations non-sens, qui conduisent à la synthèse d'une protéine tronquée, représentent 10 % des mutations impliquées dans les maladies génétiques humaines. L'utilisation de molécules favorisant l'entrée d'un ARNt au niveau de mutations non-sens lors de la traduction permet de synthétiser une protéine entière. Les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (en particulier la gentamicine) sont les plus largement étudiés pour cette stratégie, et ont permis d'obtenir un béné-fice thérapeutique pour certains patients. Nous discutons dans cette revue ces résultats et ceux de plusieurs équipes qui tentent actuellement de découvrir des molécules moins toxiques et/ou pouvant agir sur les mutations réfractaires aux aminoglycosides, afin d'élargir la proportion de patients qui pourront bénéficier du traitement. < mutations non-sens et nécessite donc de déterminer au préalable la nature de la mutation. Le succès de cette stratégie dépend des spécificités physiopathologiques inhérentes à chaque maladie et de paramètres liés à la mutation non-sens mise en jeu : (1) le taux de translecture de la mutation non-sens qui varie, d'une part selon l'inducteur de translecture utilisé et, d'autre part, selon la nature du codon stop et de son contexte nucléotidique ; (2) la stabilité de l'ARNm mutant qui est potentiellement dégradé par la voie NMD ; (3) la nature de l'acide aminé incorporé au niveau du codon stop prématuré qui est déterminante pour la fonctionnalité de la protéine. Pertinence de l'approche thérapeutique en fonction des différentes maladies dues à une mutations non-sensDans les années 1980, les antibiotiques de la famille des aminoglycosides (gentamicine, amikacine, G418, etc.) sont les premières molé-cules pour lesquelles un effet sur la translecture a été mis en évidence sur le ribosome de mammifère [5]. Il faudra ensuite attendre 1996 pour que les aminoglycosides soient utilisés dans le cadre de maladies dues à une mutation non-sens. Une des premières maladies pour laquelle l'effet de cette stratégie a été examiné est la mucoviscidose. C'est une maladie autosomique récessive causée par un dysfonctionnement dans le transport des ions sodium et chlorure résultant de l'inactivation de la protéine transmembranaire CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Dans 10 % des cas, ce dysfonctionnement est dû à une mutation non-sens. L'effet du G418 et de la gentamicine Une mutation non-sens introduit un codon stop (TAA, TAG ou TGA) en phase dans une séquence génique, qui conduit à l'arrêt prématuré de la synthèse protéique. Ce type de mutation a deux conséquences : la production d'une protéine tronquée qui ne parvient plus à assurer sa fonction normale et, éventuellement, la dégradation de l'ARNm par la voie nonsense mediated mRNA decay (NMD) [1,44]. Les mutations non-sens représentent 10 % des...