Fragment-based hit identification: thinking in 3D

Morley, Andrew D.; Pugliese, Angelo; Birchall, Kristian; Bower, Justin; Brennan, P.E.; Brown, Nathan; Chapman, Tim; Drysdale, Martin J.; Gilbert, Ian H.; Hoelder, Swen; Jordan, Allan M.; Ley, Steven V.; Merritt, Andy; Miller, David S.; Swarbrick, Martin E.; Wyatt, Paul G.

doi:10.1016/j.drudis.2013.07.011

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“…[24] Thea pproach is notable because it shows that DOS and FBDD need not be seen as competing technologies. [25] There have also been other initiatives to synthesise 3D fragments [26] including those based on natural products. [27] We welcome any initiatives that allow the synthesis of novel fragment-like molecules that retain the sampling advantages of fragments and offer ar ange of synthetically accessible vectors for future elaboration.…”

Section: -Dimensionalitymentioning

confidence: 99%

Opportunity Knocks: Organic Chemistry for Fragment‐Based Drug Discovery (FBDD)

Murray¹,

Rees²

2015

Angew Chem Int Ed

163

174

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Section: -Dimensionalitymentioning

confidence: 99%

Opportunity Knocks: Organic Chemistry for Fragment‐Based Drug Discovery (FBDD)

Murray¹,

Rees²

2015

Angew Chem Int Ed

163

174

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“…Un autre enjeu de la méthode FBDD dans les prochaines années sera aussi de diversifier l'espace chimique proposé par ces molécules fragments. En particulier, l'utilisation de fragments issus ou inspirés de produits naturels crée un véritable engouement, dont les effets devront être évalués dans les prochaines années [27]. Les espoirs et attentes reposent ici sur l'hypothèse que de tels fragments seraient plus à même de donner des résultats dans le cas de cibles thérapeutiques « difficiles » en explorant un espace chimique non encore exploité à ce jour, et donc permettre d'identifier des points de départs nouveaux et attractifs pour la chimie médicinale.…”

Section: Succès Et Futurs Enjeux De L'approche Fbddunclassified

Le criblage de fragments

Krimm

2015

Med Sci (Paris)

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> Le criblage de molécules fragments a obtenu un succès incontestable ces dix dernières années pour la conception de médicaments et apparaît aujourd'hui comme une des voies incontournables pour générer des candidats dans le cas de cibles thérapeutiques ambitieuses et difficiles. Dans cette revue, les principaux concepts et les raisons du succès de la méthode des fragments sont rappelés, et les techniques et stratégies utilisées dans cette approche sont discutées. > octanol/eau logP inférieur à 3 1 , et un nombre de donneurs ainsi que d'accepteurs de liaisons hydrogène inférieur à 3. D'autres paramètres physicochimiques ont aussi été proposés par la suite, tels que la surface polaire des molécules, correspondant à la surface des atomes polaires (azote, oxygène, etc.), une valeur reliée à la capacité des molécules à pénétrer dans les cellules. La tendance actuelle est de considérer une masse moléculaire inférieure à 250 g/mol et une solubilité dans l'eau > 500 M comme les caracté-ristiques principales des fragments. Ces molécules fragments vont être criblées contre une cible thérapeu-tique choisie dans le cadre d'une pathologie particulière, ce qui permet d'identifier un certain nombre de fragments dits « points de départ » possibles, qui seront ensuite transformés en candidats médicaments. En raison de leur simplicité, ces molécules fragments ont généralement une affinité faible envers la cible protéique, c'est-à-dire une constante de dissociation du complexe protéine-fragment K D > 10-1 000 M. Dans la majorité des cas, aucune activité n'est détectable, et seules des mesures biophysiques permettent de s'assurer de l'interaction du fragment avec la protéine cible. L'enjeu de l'approche consiste alors à transformer le fragment initial (point de départ) en un candidat médicament qui pourra être testé en phase clinique, selon un processus rationnel et itératif s'appuyant sur des données structurales du complexe protéine-molécule. Les raisons du succès de la méthode des fragments sont multiples, et les avancées récentes obtenues en oncologie et en neurologie ( maladie 1 Logarithme du rapport des concentrations de la molécule étudiée dans l'octanol et dans l'eau, logP = log (C oct /C eau ).

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“…demonstrate improvements in project progression by, for example, increasing the fraction of sp 3 centers within molecules or restricting the number of aromatic rings. Furthermore, computational analysis demonstrates that greater 3D conformational character is observed in compounds that have been clinically evaluated in humans, compared to those found in commercial libraries 10. This indicates the importance of sp 3 ‐richness in both the design of screening collections and the subsequent development of hits to leads.…”

mentioning

confidence: 94%

Partially Saturated Bicyclic Heteroaromatics as an sp³‐Enriched Fragment Collection

et al. 2016

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Fragment‐based lead generation has proven to be an effective means of identifying high‐quality lead compounds for drug discovery programs. However, the fragment screening sets often used are principally comprised of sp2‐rich aromatic compounds, which limits the structural (and hence biological) diversity of the library. Herein, we describe strategies for the synthesis of a series of partially saturated bicyclic heteroaromatic scaffolds with enhanced sp3 character. Subsequent derivatization led to a fragment collection featuring regio‐ and stereo‐controlled introduction of substituents on the saturated ring system, often with formation of new stereocenters.

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Fragment-based hit identification: thinking in 3D

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Opportunity Knocks: Organic Chemistry for Fragment‐Based Drug Discovery (FBDD)

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