Le criblage de fragments

Abstract

> Le criblage de molécules fragments a obtenu un succès incontestable ces dix dernières années pour la conception de médicaments et apparaît aujourd'hui comme une des voies incontournables pour générer des candidats dans le cas de cibles thérapeutiques ambitieuses et difficiles. Dans cette revue, les principaux concepts et les raisons du succès de la méthode des fragments sont rappelés, et les techniques et stratégies utilisées dans cette approche sont discutées. > octanol/eau logP inférieur à 3 1 , et un nombre de donneurs ainsi que d'accepteurs de liaisons hydrogène inférieur à 3. D'autres paramètres physicochimiques ont aussi été proposés par la suite, tels que la surface polaire des molécules, correspondant à la surface des atomes polaires (azote, oxygène, etc.), une valeur reliée à la capacité des molécules à pénétrer dans les cellules. La tendance actuelle est de considérer une masse moléculaire inférieure à 250 g/mol et une solubilité dans l'eau > 500 M comme les caracté-ristiques principales des fragments. Ces molécules fragments vont être criblées contre une cible thérapeu-tique choisie dans le cadre d'une pathologie particulière, ce qui permet d'identifier un certain nombre de fragments dits « points de départ » possibles, qui seront ensuite transformés en candidats médicaments. En raison de leur simplicité, ces molécules fragments ont généralement une affinité faible envers la cible protéique, c'est-à-dire une constante de dissociation du complexe protéine-fragment K D > 10-1 000 M. Dans la majorité des cas, aucune activité n'est détectable, et seules des mesures biophysiques permettent de s'assurer de l'interaction du fragment avec la protéine cible. L'enjeu de l'approche consiste alors à transformer le fragment initial (point de départ) en un candidat médicament qui pourra être testé en phase clinique, selon un processus rationnel et itératif s'appuyant sur des données structurales du complexe protéine-molécule. Les raisons du succès de la méthode des fragments sont multiples, et les avancées récentes obtenues en oncologie et en neurologie ( maladie 1 Logarithme du rapport des concentrations de la molécule étudiée dans l'octanol et dans l'eau, logP = log (C oct /C eau ).