First steps in establishing a developmental toxicity test method based on human embryonic stem cells

Embryonic Stem Cells in Toxicological Studies

“…In a second study, Adler and co-workers arranged the test system according to the EST, but used human instead of mouse ESC (Adler et al, 2008b). The cytotoxic effects of the two wellknown developmental toxicants, 5-fluorouracil and all-trans retinoic acid, on human ESCs and human fibroblasts were similar to those previously observed in mice systems.…”

“…References EST ESAC, 2002;Glenschow et al, 2000Glenschow et al, , 2002Glenschow et al, and 2004 Variations of validated EST with molecular endpoints Bremer et al, 2001;Buesen et al, 2009;Osman et al, 2010;Romero-Lucena., 2010;Seiler et al, 2004;Stummann et al, 2007;van Dartel et al, 2009;2010a, 2010b, 2011a, 2011bACDC Barrier et al, 2010Jeffay et al, 2010Human cell-based embryotoxicity Addler et al, 2008a, 2008b The cellular methods for testing embryotoxicity deserve special mention because, despite the validated in vivo OECD guidelines for testing toxicity to reproduction covering fertility, teratogenicity and development, there are no specific guidelines available for exclusively testing embryotoxicity . Indeed, this is a major gap because a guideline for this purpose would allow the detection of developmental toxins in early development stages without awaiting teratogenicity.…”

“…However, testing for the potential cytotoxic effects on pluripotent stem cells does not suffice to detect the developmental toxicity of chemicals that affect developmental processes (Rohwedel et al, 2001). These authors proposed markers of undifferentiated cells such as Oct4, hTert and Dusp6, as well as markers of neural plate morphogenesis and early cardiogenesis, such as Brachyury and GATA-4 for monitoring cardiac differentiation, thus demonstrating that these markers may have the potential to serve as endpoints for developmental toxicity studies using a humanized EST (Adler et al, 2008b). Despite the progress made, numerous problems have to be solved before human ESC-based assays can be implemented into routine procedures for the developmental toxicity testing of drugs and chemicals.…”

Les cellules souches embryonnaires et la pharmacologie

“…La cytotoxicité, quant à elle, est évaluée en déterminant l'IC50, concentration [21]. Etant donné les différences inter-espèces, notamment en terme de métabolisme -comme illustré par le thalidomide et l'acide 13-cis-rétinoïque, sévères tératogènes chez l'homme n'entraînant pas d'effet particulier sur des modèles murins [22] -plusieurs équipes de recherche se sont attachées ces dernières années à développer des tests comparables à partir des CSEh ( Figure 3). C'est notamment le cas des équipes de l'ECVAM et des sociétés de biotechnologie ProteoSys et Cellartis, associées dans le projet européen ReProTect (http://www.reprotect.eu/) [23].…”

“…Ce programme regroupe 35 partenaires européens (académiques, industries pharmaceutiques, entreprises de biotechnologies…), dans l'objectif de développer une séquence de tests in vitro et in silico pour évaluer la toxicité de composés sur toutes les étapes de la reproduction et du développement en vue de réduire, remplacer ou du moins réajus-ter le recours à l'expérimentation animale. Les premiers résultats de la transposition de l'EST aux CSEh ont été publiés récemment par Adler et al [22], qui ont validé l'effet cytotoxique du 5-fluorouracile et de l'acide transrétinoïque. Concernant l'évaluation de l'effet des molécules sur la différenciation cardiaque, une première phase de leur travail a consisté à adapter la séquence des marqueurs à tester.…”