Final report on phase i trial of WR-2721 before protracted fractionated radiation therapy

Kligerman, Morton M.; Turrisi, Andrew T.; Urtasun, Raul C.; Norfleet, A.Lorraine; Phillips, T.L.; Barkley, Thomas; Rubin, Philip

doi:10.1016/0360-3016(88)90387-2

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“…The maximum tolerated dose with fractionated radiotherapy was 340 mg/ m 2 given 4 days a week for 5 weeks 23 . WR-2721, 200 mg/ m 2 , given in a 5 min intravenous infusion 30 min before 2 Gy x 5 days/ week for 6 weeks induced side effects like nausea, vomiting and hypotension, leading to termination of drug in some patients due to severe hypotension 16 .…”

Section: Toxicity Of Wr-2721mentioning

confidence: 99%

Normal Tissue Protectors Against Radiation Injury

Devi¹,

Agrawala²

2011

DSJ

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Radiation damages normal tissues that can adversely affect the success of cancer radiotherapy, safety of nuclear installation workers and military personnel, and public exposed to nuclear accidents. Certain chemicals are able to protect against the harmful effects of radiation. But more than 50 years of research has produced only one approved radioprotective drug, WR-2721 or amifostine. The general utility of WR-2721 is limited by its inherent toxicity and high cost. Efforts to find non-toxic radioprotectors have revealed the promising properties of some medicinal plants. This is an attempt to review the recent publications on radioprotectors and to identify the research needs relevant to developing countries.

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Section: Toxicity Of Wr-2721mentioning

confidence: 99%

Normal Tissue Protectors Against Radiation Injury

Devi¹,

Agrawala²

2011

DSJ

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“…Los primeros ensayos fase I con amifostina e irradiación en USA fueron llevados a cabo por la RTOG 21,22 , estableciendo la dosis máxima tolerable (DMT) de amifostina para radioterapia. Los principales efectos secundarios incluyeron hipotensión, emesis, somnolencia, estornudos, gusto metálico e hipocalcemia; las náuseas y vómitos fueron la toxicidad limitante de dosis (740 mg/m 2 en 15 minutos).…”

Section: Amifostina Ensayos Clínicosunclassified

“…Cuando la infusión de amifostina no superó los 15 minutos, se observó una disminución significativa en la incidencia de hipotensión, pasando de un 6% a un 24% cuando ésta se prolongó más allá de los 15 minutos; no obstante, la hipotensión desapareció cuando se dejó de administrar amifostina y con la introducción de fluidoterapia. Finalmente, la MDT de amifostina antes de radioterapia fue establecida en 340 mg/m 2 , 4 veces / semana durante 5 semanas, en infusión inferior a 15 minutos 21 .…”

Section: Amifostina Ensayos Clínicosunclassified

Radioterapia y citoprotección: Estado actual

Escó

Valencia

Polo³

2004

Oncología (Barc.)

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IntroducciónLa radioterapia constituye hoy en día un pilar fundamental del tratamiento oncológico. Su pretensión es administrar cada vez dosis mayores en los tejidos tumorales, pues de una manera simplista, cuanto mayor sea la dosis administrada en un tumor, mayor será la probabilidad de control local, sin el cual no es posible la curación del proceso neoplásico. Pero esta escalada de dosis está condicionada por la lesión que la radioterapia produce en los tejidos sanos peritumorales, la cual nos imposibilita para administrar la dosis que en la mayoría de los casos se precisaría para alcanzar la curación.Para resolver esta situación se han buscado diversas soluciones. Hoy en día, la tecnología nos permite mejorar notablemente el índice terapéutico, gracias a una mejor definición de los volúmenes tumorales y de los órganos críticos con el empleo de herramientas de imagen (TC, Resonancia Magnética), y la incorporación de la tomografía por emisión de positrones (PET). La asociación de estas técnicas, junto con herramientas informáticas de fusión de imágenes, nos permiten conocer con gran precisión el volumen tumoral y la zona de afectación subclínica. Además, la planificación tridimensional también nos permite conocer con exactitud las dosis que reciben distintos volúmenes de órganos críticos y su cuantificación a través de los histogramas dosis-volumen, lo que supone la aparición de nuevos modelos en limitación de dosis en tejidos sanos, como los parámetros NTCP (probabilidad de complicaciones en tejidos normales).El siguiente paso tecnológico lo representa la radioterapia de dosis de intensidad modulada (IMRT), que supone la má-xima exactitud en cuanto al depósito de dosis a nivel del tejido tumoral con la mayor protección posible del tejido sano adyacente.Pero, si además de mejorar el índice terapéutico a través de estos avances tecnológicos, todos con un alto coste que la administración no siempre está dispuesta a afrontar, conseguimos modificar la respuesta biológica a la irradiación, aún podríamos mejorar más dicho índice terapéutico. Así surgen los conceptos de radiosensibilización del tejido tumoral y de radioprotección de los tejidos sanos, si bien este últi-mo integraría a su vez varios conceptos distintos, aunque con un mismo fin: disminuir los efectos secundarios producidos por la inclusión de tejidos sanos en los volúmenes de tratamiento radioterápico. Concepto de radioprotectorSerían todos aquellos fármacos capaces de reducir el efecto letal de las radiaciones, siendo específicos o no, en dependencia de que su acción se limite a proteger los tejidos sanos o protejan también el tumor 1 . Obviamente, los radioprotectores inespecíficos no tienen ningún sentido en la clínica diaria, pues en una simplificación, podría decirse que el mejor radioprotector inespecífico es la disminución de dosis en radioterapia, pero esto no permitiría la curación de ningún tumor.Por ello, desde el punto de vista clínico, sólo tienen interés los radioprotectores específicos, que serían capaces de aminorar el daño sobre tejido...

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“…TheaminothiolWR-2721 (amifostine; NH 2 -(CH 2 ) 3 -NH-(CH 2 ) 2 -SH 2 P0 3 *1.5H 2 0), which is dephosphorylated in vivo by alkaline phosphatase to yield the corresponding biologically active free sulfhydryl form WR-1065, has emerged as the most promising of the many potential free radical scavengers that have been evaluated as radioprotectors [85]. It appears to accumulate to a greater extent in normal than in tumor tissue, and can react with electrophilic DNAdamaging agents such as cisplatin and cyclophosphamide, thus reducing many of the untoward side effects of these drugs (as well as those of radiation) without reducing therapeutic efficacy [86].…”

Section: Chemical Modulatorsmentioning

confidence: 99%

DNA Cleavage/Repair and Signal Transduction Pathways in Irradiated Breast Tumor Cells

Gewirtz¹

1999

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Public reporting burden for this collection of information is estimated to average 1 hour per response, including the time for reviewing instructions, searching existing data sources, gathering and maintaining the data needed, and completing and reviewing this collection of information. Send comments regarding this burden estimate or any other aspect of this collection of information, including suggestions for reducing this burden to Washington Headquarters Services, Directorate for Information Operations and Reports, 1215 Jefferson Davis Highway, Suite 1204, Arlington, VA 22202-4302, and to the Office of Management and Budget, Paperwork Reduction Project (0704-0188), Washington, DC 20503 AGENCY USE ONLY (Leave blank) REPORT DATE September 1999 REPORT TYPE AND DATES COVEREDannual (1 Sep 98 -31 Aug 99) TITLE AND SUBTITLE DNA Cleavage/Repair and Signal Transduction Pathways in Irradiated Breast Tumor Cells AUTHOR(S)David A. Gewirtz, Ph.D. FUNDING NUMBERS DAMD17-96-1-6167 PERFORMING ORGANIZATION NAME(S) AND ADDRESS(ES) Virginia Commonwealth UniversityRichmond, Virginia 23298-0568 E-MAIL: gewirtz@hsc.vcu.edu We have determined that neither p53 status nor alterations in levels of the Myc protein are critical factors in radiosensitivity or in sensitivity to adriamycin. The refractoriness of breast tumor cells to DNA damage induced apoptosis may be related, in part, to upregulation of p21 as well as to stimulation of MAP kinase activity. Our current studies using cells carrying a p21 antisense vector should clarify the role of p21 while studies relating to the MAP kinase pathway are being initiated. Pretreatment of p53 wild type breast tumor cells with Vitamin D3 compounds sensitizes the cells to ionizing radiation and to adriamycin, in part through the promotion of apoptosis -suggesting that the Vitamin D compounds can be used to enhance the effectiveness of radiotherapy and chemotherapy in the clinical treatment of breast cancer. Finally, we are attempting to determine how p53 status influences the fidelity of double-strand break repair in apoptosis-proficient 184B5 breast epithelial cells, and the possible relation between apoptosis and tolerance for misrepair. Such studies may suggest additional candidates for transgenic manipulation of the response to radiation. y Where copyrighted material is quoted, permission has been obtained to use such material. PERFORMING ORGANIZATION REPORT NUMBER SPONSORING / MONITORING AGENCY NAME(S) AND ADDRESS(ES)U SUBJECT TERMS Breast CancerWhere material from documents designated for limited distribution is quoted, permission has been obtained to use the material.Citations of commercial organizations and trade names in this report do not constitute an official Department of Army endorsement or approval of the products or services of these organizations.N/A In conducting research using animals, the investigator(s) adhered to the "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals," prepared by the Committee on Care and use of Laboratory Animals of the Institute of Laboratory Resources, ...

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Final report on phase i trial of WR-2721 before protracted fractionated radiation therapy

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Normal Tissue Protectors Against Radiation Injury

Normal Tissue Protectors Against Radiation Injury

Radioterapia y citoprotección: Estado actual

DNA Cleavage/Repair and Signal Transduction Pathways in Irradiated Breast Tumor Cells

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