Expression of the cannabinoid system in muscle: effects of a high-fat diet and CB1 receptor blockade

Abstract

The ECS (endocannabinoid system) plays an important role in the onset of obesity and metabolic disorders, implicating central and peripheral mechanisms predominantly via CB1 (cannabinoid type 1) receptors. CB1 receptor antagonist/inverse agonist treatment improves cardiometabolic risk factors and insulin resistance. However, the relative contribution of peripheral organs to the net beneficial metabolic effects remains unclear. In the present study, we have identified the presence of the endocannabinoid signalling machinery in skeletal muscle and also investigated the impact of an HFD (high-fat diet) on lipid-metabolism-related genes and endocannabinoid-related proteins. Finally, we tested whether administration of the CB1 inverse agonist AM251 restored the alterations induced by the HFD. Rats were fed on either an STD (standard/low-fat diet) or an HFD for 10 weeks and then treated with AM251 (3 mg/kg of body weight per day) for 14 days. The accumulated caloric intake was progressively higher in rats fed on the HFD than the STD, resulting in a divergence in body weight gain. AM251 treatment reduced accumulated food/caloric intake and body weight gain, being more marked in rats fed on the HFD. CB2 (cannabinoid type 2) receptor and PPARα (peroxisome-proliferator-activated receptor α) gene expression was decreased in HFD-fed rats, whereas MAGL (monoglyceride lipase) gene expression was up-regulated. These data suggest an altered endocannabinoid signalling as a result of the HFD. AM251 treatment reduced CB2 receptor, PPARγ and AdipoR1 (adiponectin receptor 1) gene expression in STD-fed rats, but only partially normalized the CB2 receptor in HFD-fed rats. Protein levels corroborated gene expression results, but also showed a decrease in DAGL (diacylglycerol) β and DAGLα after AM251 treatment in STD- and HFD-fed rats respectively. In conclusion, the results of the present study indicate a diet-sensitive ECS in skeletal muscle, suggesting that blockade of CB1 receptors could work towards restoration of the metabolic adaption imposed by diet.

The role of Endocannabinoid System in pathogenesis and therapy of obesity

“…Ekspresja systemu endokanabinoidowego została udowodniona w różnych tkankach i narządach obwodowych zaangażowanych w procesy decydujące między innymi o pobieraniu pokarmu i przemianach metabolicznych glukozy i lipidów [3,9].Wykazano ją między innymi w tkance tłuszczowej [28], wątrobie [29], endokrynnej części trzustki [30], mięśniach szkieletowych [31,32] oraz przewodzie pokarmowym [33].…”

“…Ekspresja receptorów CB1 oraz innych elementów układu endokanabinoidowego w mięśniach szkieletowych została dowiedziona zarówno na poziomie mRNA, jak i białek [12,31,32,41,42]. Mięśnie stanowią podstawowe miejsce utleniania kwasów tłuszczowych i wychwytu glukozy [32,43].…”

“…Mięśnie stanowią podstawowe miejsce utleniania kwasów tłuszczowych i wychwytu glukozy [32,43]. Wydaje się, iż w wyniku zwiększenia spożycia tłuszczów następuje utrata zdolności oksydacyjnej komórek mięśniowych, co skutkuje zaburzeniem przetwarzania glukozy i wytworzeniem oporności na insulinę [32]. Istnieje szereg dowodów świad-czących o udziale systemu endokanabinoidowego w rozwoju tych zmian w przebiegu otyłości.…”

“…Istnieje szereg dowodów świad-czących o udziale systemu endokanabinoidowego w rozwoju tych zmian w przebiegu otyłości. Jest to szczególnie ważne ze względu na związek insulinooporności z patogenezą zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2 [32]. Lipina i wsp.…”

“…Według badaczy efekt ten jest związany z pobudzeniem dwóch kluczowych szlaków sygnałowych, tj. 3-kinazy fosfatydyloinozytolu/kinazy białkowej B(PI 3-K/PKB) oraz Raf-MEK1/2-ERK1/2 [32,43]. W innym badaniu stymulacja CB1 w tkance mięśniowej przez podanie agonisty tego receptora -HU210 indukowała wytworzenie oporności na insulinę, podczas gdy zastosowanie selektywnego antagonisty CB1-AM251 przyczyniło się do zniesienia tego efektu u myszy doświadczalnych [42].…”