Enantiodivergente Organokaskadenreaktionen

Abstract

In der Synthese von Naturstoffen spielen Kaskadenreaktionen eine gewichtige Rolle, allerdings sind sie nur in wenigen Fällen bezüglich ihrer Effektivität und Eleganz vergleichbar zu enzymkatalysierten Vorbildern. Die Lehrmeisterfunktion der Natur ist hier noch über weite Bereiche intakt. Literaturbekannte Naturstoffsynthesen sind auch heute noch oft durch langwierige, zeitaufwändige und vielstufige Synthesebemühungen charakterisiert. Es ist daher nicht überraschend, dass die Verwendung von Enzymen in der organischen Synthese in den letzten Jahre ungemein zugenommen hat. Die Annäherung an die natürlichen Vorbilder gelingt in Ansätzen durch Bionanoreaktoren, d. h. durch die Kombination verschiedener Enzyme, die durch ihre katalytischen Spezifitäten Kaskadenreaktionen initiieren können. [1] Ein besonderes Merkmal der Enzymkatalyse ist die Möglichkeit enantiokonvergenter Reaktionen, d. h. die einstufige Umwandlung eines racemischen stereogenen Substrats in ein enantiomerenangereichertes Produkt in einer theoretischen Ausbeute von 100 %.[2] Als ein Beispiel weisen enantiokomplementäre Epoxidhydrolasen unterschiedliche Hydrolysemechanismen auf, erzeugen aber dennoch die gleichen enantiomeren Diole. [3] Basierend auf dem Konzept der Multienzymkatalyse haben sich organokatalytische Systeme als leistungsfähige Alternativen für die einstufige Synthese komplexer Moleküle etabliert. [4,5] Mit der richtigen Wahl der Reagentien und einem schlichten Katalysator lassen sich in einer singulären Syntheseoperation hohe Chemo-, Regio-und Stereoselektivitäten erzielen, ohne auf Schutzgruppenoperationen und Manipulationen an funktionellen Gruppen zurückgreifen zu müssen.In organokatalytischen Kaskadenreaktionen finden sich im Wesentlichen zwei Arten der katalytischen Aktivierung, deren Hauptunterschied im Mechanismus der Aktivierung der Carbonylgruppe liegt. Die Kombination dieser beiden katalytischen Aktivierungswege in einem einzelnen Verfahren ermöglicht eine rasche Umsetzung einfacher achiraler Ausgangsmaterialien zu stereochemisch komplexen, hoch enantiomerenangereicherten Produkten.[6] Die am häufigsten verwendeten Katalysatoren sind sekundäre Amine, die für gewöhnlich von Prolin abgeleitet sind und die durch Kondensation mit Aldehyden Enamine bilden können (wobei ihr höchstes besetztes Molekülorbital, das HOMO, angehoben wird). Konträr dazu wird die Bildung von Iminium-Intermediaten ausgehend von a,b-ungesättigten Aldehyden mit Imidazolidinon-Derivaten (Absenkung des LUMO-Niveaus) als Startpunkt des Katalysezyklus gesetzt. Darüber hinaus gestattet die Kombination dieser unterschiedlichen Aktivierungen Umsetzungen, die ansonsten undenkbar für klassische Einpunktaktivierungen sind.Ein derartiges duales Katalysatorsystem bestehend aus 1 und 2 (Schema 1 a) [7,8] wie auch ein einzelner difunktioneller Katalysator 3 (Schema 1 b) wurden in organokatalytischen Kaskadenreaktionen angewendet. Imidazolidinone, wie z. B. 1, dienen als LUMO-senkender Iminiumkatalysator, ihnen fehlen jedoch wesentliche Strukturmerkmale, um den zweiten Kataly...

Racemic hemiacetals as oxygen-centered pronucleophiles triggering cascade 1,4-addition/Michael reaction through dynamic kinetic resolution under iminium catalysis. Development and mechanistic insights

“…With respect to stereocontrol, enantioselective catalysis, and more specifically, the proven ability of chiral secondary amines 3 to promote cascade reactions using enals as Michael acceptors, through the combination of the nowadays well established iminium and enamine activation manifolds is a good example of the high level of sophistication achieved by this chemistry. 4 …”

Phosphine‐Initiated Domino Reaction: A Convenient Method for the Preparation of Spirocyclopentanones

“…[3] Thus, great attention has been drawn to the development of efficient methods to build these spirocyclic systems. [4] In the past decades, phosphine-catalyzed domino reactions [5] have become a powerful tool in the construction of carbo-and heterocycles. [6] While electron-deficient alkenes [7] and alkynes [8] have been well studied, little attention has been paid to ynone derivatives in organocatalytic domino reactions.…”

“…Initially, we carried out the reaction of ynone 1 a with 2arylideneindane-1,3-dione 2 a in CHCl 3 in the presence of benzoic acid (30 mol %) by using 10 mol % phosphine as catalyst. Encouragingly, the annulation product 3 a was isolated in 74 % yield ( [3][4][5]. Solvent screening revealed that the solvent significantly affected the reaction performance (Table 1, entries 6-10).…”

Recent Developments in Asymmetric Organocatalytic Domino Reactions

“…With the various recently developed organocatalytic activation modes at hand, including the concept of bifunctional organocatalysts and multicatalytic systems, [187] numerous novel cascade sequences can be envisaged with a tendency from simple domino reactions to triple and even quadruple domino reactions in cascade. [188] Undoubtedly, the future direction in this emerging field is to continue expanding the scope of organocatalytic domino reactions through the identification of novel modes of reactivity and to apply these powerful strategies to the synthesis of biologically interesting molecules including natural products.…”