Drug-induced phospholipidosis – causes, effects, identification

Abstract

Niepożądane działania leków stanowią istotny problem w farmakoterapii. Zaobserwowane działania uboczne mogą mieć wiele przyczyn. Mogą one zależeć od dawki i rodzaju zastosowanego leku. Mogą wystąpić w trakcie terapii lub pojawić się z opóźnieniem, po jej zakończeniu. Mogą zniknąć po przerwaniu leczenia lub utrzymywać się. W tym przeglądzie podsumowujemy obszerną literaturę dotyczącą fosfolipidozy, która jest główną konsekwencją stosowania kationowych leków amfifilowych (CAD). Ich specyficzna budowa chemiczna powoduje gromadzenie się fosfolipidów wewnątrz lizosomów, co wpływa na ich prawidłową funkcję, jednak mechanizm powstawania fosfolipidozy na poziomie molekularnym nie jest do końca poznany. Istnieje kilka hipotez mechanizmu powstawania fosfolipidozy - dotyczą one głównie: tworzenia kompleksów pomiędzy fosfolipidami a lekami CAD, kompetycyjnej inhibicji lizosomalnych fosfolipaz przez leki CAD oraz zwiększonej biosyntezy fosfolipidów i cholesterolu pod wpływem działania leku. W wyniku kumulacji fosfolipidów w lizosomach w obrazie mikroskopowym widoczne są tzw. ciałka blaszkowate, które mogą pojawić się w tkankach w kilka dni lub tygodni po podaniu CAD in vivo i jest to proces dawko-zależny. Uważa się, że fosfolipidoza jest procesem odwracalnym i przyjmuje się, że stanowi adaptacyjną - a nie toksyczną - reakcję na leki. Jeśli stężenie CAD lub toksycznej substancji skumulowanej w lizosomach przekroczy wartość krytyczną, może dojść do aktywacji procesu apoptozy i autofagii. Fosfolipidozę mogą wywołać także inne leki niż CAD, oksysterole oraz niektóre nanocząstki. Fosfolipidoza stanowi jeden z najsłabiej dotychczas poznanych powikłań farmakoterapii - nadal poszukiwane są zarówno sposoby jej wykrywania na początkowym etapie, jak również pełne spektrum zaburzeń czynnościowych organizmu. Identyfikacja procesu fosfolipidozy w komórkach jest możliwa poprzez badania w mikroskopii elektronowej stwierdzającej obecność ciałek blaszkowatych w tkankach pochodzących z biopsji lub za pomocą technik real-time PCR badającej ekspresję genów skorelowanych z występowaniem fosfolipidozy. Potencjalnym biomarkerem wykrywającym ten proces w krwi i moczu pacjentów jest bis(monoacyloglicero)fosforan (BMP). Fosfolipidoza wywołana działaniem substancji leczniczej może zostać wykryta na etapie badań przedklinicznych. Jednak akumulacja fosfolipidów i powstanie ciałek blaszkowatych stwierdzone w badaniach in vitro, czy w badaniach na zwierzętach, nie musi oznaczać uszkodzenia narządów w organizmie człowieka. W ostatnich latach obserwuje się wzrost zainteresowania mechanizmem procesu fosfolipidozy oraz badaniem nowych substancji leczniczych pod kątem wywoływania tego niepożądanego działania. Niniejsza praca przeglądowa przedstawia omówienie najistotniejszych dotychczasowych badań związanych z mechanizmem powstawania fosfolipidozy, metodami jej identyfikacji oraz skutkami na poziomie komórkowym, a także całego organizmu.