Drug–Drug Compatibility Evaluation of Sulfasalazine and Folic Acid for Fixed-Dose Combination Development Using Various Analytical Tools

Abstract

The simultaneous administration of sulfasalazine and folic acid is regular practice in the therapy of inflammatory bowel diseases in order to maintain sufficient folate concentration in patients. Having multiple drugs in the therapy increases the possibility of patients failing adherence, thus unintentionally endangering their health. A fixed-dose combination of sulfasalazine and folic would simplify the classical polytherapeutic approach; however, the physicochemical compatibility investigation of two active pharmaceutical ingredients plays an important role in the development of such a product. In this work, various analytical tools were used to determine the physicochemical compatibility of sulfasalazine and folic acid. For the evaluation of chemical compatibility, infrared spectroscopy in combination with advanced statistical methods, such as the principal component analysis and cluster analysis, were used, whilst a simultaneous thermogravimetry/differential thermal analysis gave us an insight into the physical compatibility of two drugs. Isothermal stress testing, forced degradation and dissolution studies, followed by the analysis with a developed chromatographic method for the monitoring of folic acid, sulfasalazine and two of its related impurities, sulfapyridine and salicylic acid, gave us an insight into its chemical compatibility. The combination of the results obtained from the used techniques implies a satisfactory physicochemical compatibility between sulfasalazine and folic acid, which opens the path to the development of the proposed fixed-dose combination.

Ispitivanje fizikalno-kemijske kompatibilnosti lijekova primjenom analitičkih tehnika: pregled istraživanja razvoja fiksne kombinacije 5-aminosalicilata i folne kiseline

“…Pik tališta sulfasalazina (259,0 °C) pokazao je pomak od 9,6 °C, dok pik folne kiseline (199,0 °C) nije pokazao značajan pomak (1,6 °C) (slika 4). 58 Ovo je primjer koji je teško interpretirati. Ukratko, pik folne kiseline nije se značajno pomaknuo niti je krivulja promijenila oblik, dok je sulfasalazin pokazao značajan pomak.…”

“…što je dobiveno i kod statističke analize FTIR spektara u ispitivanju kompatibilnosti balsalazida i olsalazina s folnom kiselinom (tablica 1), dok bi nasumičan razmještaj ukazao na promjene u spektrima, odnosno na prisutnost novih kemijskih veza kao posljedica kemijske interakcije sastavnica. 53,58 Analizu glavnih komponenata prati klaster-analiza koja prikazuje jačinu sličnosti, odnosno različitosti, između dobivenih spektara. Klaster-analiza u slučaju sulfasalazina pokazala je formiranje dva glavna klastera, jedan koji obuhvaća 5-aminosalicilat i smjese s njegovim većim udjelom te drugi koji sadrži folnu kiselinu i smjese s njezinim većim udjelom, dok su potklasteri formirani povezivanjem najsličnijih uzoraka (čista sastavnica te 10 : 1, 5 : 1 i 2 : 1, itd.).…”

“…Sulfasalazin je pokazao stabilnost u svim uvjetima kroz sedam dana, dok se folna kiselina pokazala stabilnom u lužnatim i termalnim uvjetima te fotostabilnom u krutom obliku. 58 Iznimno visoka stabilnost sulfasalazina posljedica je para-položaja diazo skupine u odnosu na sulfonilnu skupinu. Takvo para usmjerenje dviju skupina omogućuje delokalizaciju elektrona i štiti sumpor iz sulfonilne skupine od nukleofilnog napada.…”

“…96-99. Prisilne razgradnje smjesa standarda i gotovih dozirnih oblika nisu pokazale znatno drugačije obime razgradnje osim prilikom termalnog izlaganja, gdje je došlo do 100 % razgradnje folne kiseline nakon jednog dana, u usporedbi s 1,1 % raz-gradnje folne kiseline u sedmodnevnom razdoblju kad je termalno stresirana samostalno. 58 Taj je fenomen objašnjen činjenicom da je izmjerena pH-vrijednost pripremljene otopine sulfasalazina i folne kiseline iznosila 2,85 (u usporedbi s čistim otapalom, pH = 6,35), pri čemu je sulfasalazin odgovoran za stvaranje kiselih uvjeta u kojima se folna kiselina raspada, a samo zagrijavanje uzorka znatno povećava kinetiku reakcije, što je dovelo do potpune razgradnje folne kiseline u kratkom razdoblju. Utjecaj pH-vrijednosti na nestabilnost folne kiseline kao i utjecaj pH-vrijednosti u kombinaciji s povišenim temperaturama dobro je opisan u literaturi.…”

Interaction and Compatibility Studies in the Development of Olmesartan Medoxomil and Hydrochlorothiazide Formulations under a Real Manufacturing Process

“…In this context, the development of a pharmaceutical dosage form is essential to conduct compatibility studies between the drug and excipients as well as between the drugs in the case of FDC formulations. Compatibility studies intend to guarantee the safety, efficacy, and stability of the final product by detecting chemical and/or physical instability [15] during the manufacturing, packaging, and storage processes [16]. The drug instability in the dosage form is generally mediated by solid-state reactions as complexation, ion exchange, polymorphic transformation, the formation of eutectic or solid solutions among others [16][17][18].…”