Docking-based virtual screening of pyrrole containing imatinib structure analogs

Abstract

ВИРТУАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ ПИРРОЛ-СОДЕРЖАЩИХ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ ИМАТИНИБА МЕТОДОМ МОЛЕКУЛЯРНОГО ДОКИНГА Аннотация. Ингибиторы тирозинкиназ стали общепринятым стандартом в лечении хронического миелоидного лейкоза. Однако вторичная резистентность пациентов, часто развивающаяся с течением заболевания, обуславливает необходимость поиска новых эффективных киназных ингибиторов. В данной работе с помощью программного обеспечения Autodock Vina был осуществлен молекулярный докинг комбинаторной библиотеки структур, сконструированных de novo. При этом основной подход к дизайну заключался в замене бензольного линкера в структуре иматиниба на пиррольный фрагмент. В качестве рецепторов использовались структуры киназ C-ABl, Human ABl и T315I-мутантная ABl. Подготовка лигандов проводилась средствами пакета MGl Tools. Подготовка рецепторов, определение размеров и положения активного центра фермента, анализ и визуализация результатов осуществлялись в программе Chimera 1.10. Для параметра интенсивности поиска (exhaustiveness) Autodock Vina было установлено значение 24. На основании сравнения с результатами докинга известных ингибиторов иматиниба и нилотиниба исследуемые структуры были отфильтрованы. Выбраны две наиболее перспективные структуры, для которых оценка энергии связывания Autodock Vina score составила-13,6 и-13,1 соответственно. Ключевые слова: ингибитор тирозинкиназы, иматиниб, молекулярный докинг, хронический миелоидный лейкоз, таргентная терапия Для цитирования. Фарина, А. В. Виртуальный скрининг пиррол-содержащих структурных аналогов иматиниба методом молекулярного докинга / А. В.