Discovery of novel dual inhibitors against Mdm2 and Mdmx proteins by in silico approaches and binding assay

Golestanian, Sahand; Sharifi, Amirhossein; Popowicz, Grzegorz M.; Azizian, Homa; Foroumadi, Alireza; Szwagierczak, Aleksandra; Holak, Tad A.; Amanlou, Massoud

doi:10.1016/j.lfs.2015.12.047

Cited by 19 publications

(13 citation statements)

References 43 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The most active compounds from different pharmacophores, NSC623721 and NSC148171, showed low micromolar binding affinity for both MDM2 and MDMX, signicantly lower than that of known dual inhibitors discovered by in silico screening methods reported. 16,17 Molecular docking analysis of the binding of NSC623721 and NSC148171 with MDM2 and MDMX has yielded structural information useful for improved in silico screening and chemical modication. All hits were demonstrated to possess anti-proliferative activity of human primary glioblastoma cell line U87 (wild-type p53) and the activities roughly correlated with their K i values.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…Recently, several laboratories conducted in silico screening to identify dual inhibitors targeting the p53-MDM2/MDMX interactions, 16,17 and all reported hits showed weak activity. In this study, we aim to develop a virtual screening method coupled with a hit-based substructure search strategy for identifying more potent dual inhibitors of the p53-MDM2/MDMX interactions.…”

Section: 10mentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Rapid identification of dual p53-MDM2/MDMX interaction inhibitors through virtual screening and hit-based substructure search

Chen

Yuan

et al. 2017

RSC Adv.

View full text Add to dashboard Cite

Multi-target agents have garnered great interest over the past decade for their favorable therapeutic efficacy and drug resistance profiles. Recently, dual inhibition of the p53 tumor suppressor interaction with its two negative regulators MDM2 and MDMX has become an attractive anticancer approach as it can induce sustained MDM2/MDMX antagonism and robust p53 activation. However, small molecule inhibitors with dual specificity against MDM2 and MDMX are difficult to design and are still scarce. To identify novel scaffolds for dual inhibition of the p53-MDM2/MDMX interactions, we developed two fivepoint pharmacophore models for filtering the 2012 National Cancer Institute database, from which molecular docking was conducted to identify dual inhibitors. We found 38 virtual hits and subjected them to a fluorescence polarization-based competitive binding assay, resulting in 10 active compounds of different scaffolds. To further expand the chemical diversity of the initial hits, we performed a hitbased substructure search and identified NSC148171 from pharmacophore 1 as the most potent dualspecificity inhibitor with K i values for MDM2 and MDMX at 0.62 and 4.6 mM. All hits were subjected to inhibition assay of cancer cellular vitality and showed anti-proliferative activity roughly correlated with their K i values. This work not only yields several novel scaffolds for further structural and functional optimization of dual-specificity inhibitors of the p53-MDM2/MDMX interactions, but also showcases the power of our computational methods for small molecule anticancer drug discovery.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: 10mentioning

confidence: 99%

Rapid identification of dual p53-MDM2/MDMX interaction inhibitors through virtual screening and hit-based substructure search

Chen

Yuan

et al. 2017

RSC Adv.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Белок Р53 связывается с белком Mdm2 области аминокислотных остатков 18−110 белка Mdm2 и 15−29 белка Р53 [17].…”

Section: структура и функции белка Mdm2unclassified

“…белка Mdm2 при взаимодействии аминокислотной по-следовательности белка Р53 (11−29) с белком Mdm2 явля-ется участком Р53-связывающего домена Mdm2 (25−109) , который играет ключевую роль в образовании димера Р53−Mdm2 [9,16,17,20].…”

Section: численные расчеты взаимодействияunclassified

See 1 more Smart Citation

Математическое Моделирование Линейного Докинга. I. Определение Участков Связывания Между Белковыми Молекулами

Kulikov¹,

Koshlan²

2018

Журнал Технической Физики

View full text Add to dashboard Cite

Представлены результаты математического моделирования взаимодействия различных аминокислотных последовательностей белков Mdm2, Р53 и Nap1, согласно разработанным алгоритмам, с помощью которых были идентифицированы участки связывания различных белков при образовании ими биологических комплексов: Р53−Mdm2, Mdm2−Mdm2, Nap1−Nap1. Разработанный подход позволит определять активные участки связывания полипептидных цепей различных белков, а также подбирать и синтезировать высокосе-лективные пептиды, которые будут связываться в активном центре белка и приводить к его активированию или ингибированию и блокировке его биологических функций. DOI: 10.21883/JTF.2018.08.46301.2573 Введение Для современной протеомики исследование и пред-сказание белковых взаимодействий являются задачами огромной важности, поскольку они определяют функ-цию белков на уровнях начиная от клетки и заканчи-вая уровнем всего организма. Для белков, структура которых известна, поиск межмолекулярных взаимодей-ствий по известным данным о строении их третичной структуры сводится к задачам поиска геометрической комплементарности участков двух взаимодействующих молекулярных поверхностей и моделирования их кон-тактов -так называемого молекулярного докинга [1].Проблема молекулярного докинга является задачей алгоритма конформационного поиска, который сводится к перебору конформационного пространства, образован-ного биологическим комплексом за счет варьирования торсионных углов белковых молекул и перемещения такой белковой молекулы, как целого, относительно неподвижной структуры другого белка-мишени.Современные алгоритмы конформационного поиска в большинстве случаев находят конформации, которые в целом близки к экспериментально найденным структу-рам, за сравнительно небольшое время. Тем не менее есть факторы, которые также оказывают существенное влияние на успешность докинга, часто не учитываeмые в стандартных алгоритмах. Одним из таких факторов является конформационная подвижность белка-мишени. Диапазон подвижности может быть разным -начиная с небольшой " подстройки" боковых цепей и заканчивая масштабными доменными движениями [2].Эти движения играют существенную роль. На первый взгляд самым логичным решением этой проблемы яв-ляется учет подвижности белка в программе докинга. К сожалению, современные вычислительные средства не позволяют проводить такое моделирование за при-емлемое время, так как молекула белка очень велика и учет подвижности по всем степеням свободы может привести к так называемому " комбинаторному взрыву" (астрономическому увеличению числа возможных вари-антов). Лишь в некоторых программах предусмотрена ограниченная подвижность сайтов связывания белка (как правило, на уровне небольшой адаптации конформаций боковых цепей остатков активного центра). Другой под-ход к этой проблеме состоит в осуществлении докинга с несколькими разными конформациями одного и того же белка с последующим выбором лучших решений из каждого запуска докинга. Третий подход -найти некоторую универсальную структуру белка-мишени, с участием которой докинг давал бы достаточно х...

show abstract

Synthesis, Docking Study, and Biological Evaluation of 2‐Phenylchroman‐4‐one Derivatives as Murine Double Minute 2 (MDM2) Inhibitors

et al. 2023

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Inhibiting the interaction between the p53 tumor suppressor and its negative regulator murine double minute 2 (MDM2) is a promising therapeutic opportunity in cancer drug research. Herein, we describe the design, synthesis, and in vitro screening of phenyl chroman-based derivatives 7 a-l as MDM2 inhibitors. Among target compounds, 7 e, 7 h, and 7 j had considerable cytotoxicity activity at concentrations of 50 μM and 100 μM against MCF7 and HCT-116 cell lines. Designed compounds that demonstrated good toxicity, were selected for enzyme inhibition assay. The most potent MDM2 inhibitor in this series is compound 7 h, which showed a Ki value of 13.66 μM. Moreover, compound 7 h with acceptable safety profiles in normal cells was found the least effective compound against human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). In addition, cell cycle analysis was also investigated for representative compound 7 h. Also, the docking study was done to predict the possible interaction between the synthesized compound and both MDM2 and murine double minute x (MDMX) proteins. Interestingly, the docking results were in good agreement with the experimental assay.

show abstract

Discovery of novel dual inhibitors against Mdm2 and Mdmx proteins by in silico approaches and binding assay

Cited by 19 publications

References 43 publications

Rapid identification of dual p53-MDM2/MDMX interaction inhibitors through virtual screening and hit-based substructure search

Rapid identification of dual p53-MDM2/MDMX interaction inhibitors through virtual screening and hit-based substructure search

Математическое Моделирование Линейного Докинга. I. Определение Участков Связывания Между Белковыми Молекулами

Synthesis, Docking Study, and Biological Evaluation of 2‐Phenylchroman‐4‐one Derivatives as Murine Double Minute 2 (MDM2) Inhibitors

Contact Info

Product

Resources

About