Математическое Моделирование Линейного Докинга. I. Определение Участков Связывания Между Белковыми Молекулами

Abstract

Представлены результаты математического моделирования взаимодействия различных аминокислотных последовательностей белков Mdm2, Р53 и Nap1, согласно разработанным алгоритмам, с помощью которых были идентифицированы участки связывания различных белков при образовании ими биологических комплексов: Р53−Mdm2, Mdm2−Mdm2, Nap1−Nap1. Разработанный подход позволит определять активные участки связывания полипептидных цепей различных белков, а также подбирать и синтезировать высокосе-лективные пептиды, которые будут связываться в активном центре белка и приводить к его активированию или ингибированию и блокировке его биологических функций. DOI: 10.21883/JTF.2018.08.46301.2573 Введение Для современной протеомики исследование и пред-сказание белковых взаимодействий являются задачами огромной важности, поскольку они определяют функ-цию белков на уровнях начиная от клетки и заканчи-вая уровнем всего организма. Для белков, структура которых известна, поиск межмолекулярных взаимодей-ствий по известным данным о строении их третичной структуры сводится к задачам поиска геометрической комплементарности участков двух взаимодействующих молекулярных поверхностей и моделирования их кон-тактов -так называемого молекулярного докинга [1].Проблема молекулярного докинга является задачей алгоритма конформационного поиска, который сводится к перебору конформационного пространства, образован-ного биологическим комплексом за счет варьирования торсионных углов белковых молекул и перемещения такой белковой молекулы, как целого, относительно неподвижной структуры другого белка-мишени.Современные алгоритмы конформационного поиска в большинстве случаев находят конформации, которые в целом близки к экспериментально найденным структу-рам, за сравнительно небольшое время. Тем не менее есть факторы, которые также оказывают существенное влияние на успешность докинга, часто не учитываeмые в стандартных алгоритмах. Одним из таких факторов является конформационная подвижность белка-мишени. Диапазон подвижности может быть разным -начиная с небольшой " подстройки" боковых цепей и заканчивая масштабными доменными движениями [2].Эти движения играют существенную роль. На первый взгляд самым логичным решением этой проблемы яв-ляется учет подвижности белка в программе докинга. К сожалению, современные вычислительные средства не позволяют проводить такое моделирование за при-емлемое время, так как молекула белка очень велика и учет подвижности по всем степеням свободы может привести к так называемому " комбинаторному взрыву" (астрономическому увеличению числа возможных вари-антов). Лишь в некоторых программах предусмотрена ограниченная подвижность сайтов связывания белка (как правило, на уровне небольшой адаптации конформаций боковых цепей остатков активного центра). Другой под-ход к этой проблеме состоит в осуществлении докинга с несколькими разными конформациями одного и того же белка с последующим выбором лучших решений из каждого запуска докинга. Третий подход -найти некоторую универсальную структуру белка-мишени, с участием которой докинг давал бы достаточно х...