Discovery of New Inhibitors of Schistosoma mansoni PNP by Pharmacophore-Based Virtual Screening

Postigo, Matheus P.; Güido, Rafael Victório Carvalho; Oliva, Glaucius; Castilho, Marcelo Santos; Pitta, Ivan da Rocha; Albuquerque, Julianna Ferreira Cavalcanti de; Andricopulo, Adriano D.

doi:10.1021/ci100128k

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“…In this work, a structure-based pharmacophore model was employed for the virtual screening of a huge library of compounds, leading to the identification of three thioxothiazolidinones derivatives with substantial in vitro inhibitory activity against SmPNP (Fig. 6A) [55]. Convenient synthesis, biochemical evaluation, and SAR studies led to the successful development of a set of thioxothiazolidinone derivatives harboring a novel chemical scaffold as new competitive inhibitors of SmPNP in the low micromolar range.…”

Section: R V C Guido Et Almentioning

confidence: 99%

Structure- and ligand-based drug design approaches for neglected tropical diseases

Güido

Oliva

Andricopulo

2012

Pure and Applied Chemistry

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Drug discovery has moved toward more rational strategies based on our increasing understanding of the fundamental principles of protein-ligand interactions. Structure-(SBDD) and ligand-based drug design (LBDD) approaches bring together the most powerful concepts in modern chemistry and biology, linking medicinal chemistry with structural biology. The definition and assessment of both chemical and biological space have revitalized the importance of exploring the intrinsic complementary nature of experimental and computational methods in drug design. Major challenges in this field include the identification of promising hits and the development of high-quality leads for further development into clinical candidates. It becomes particularly important in the case of neglected tropical diseases (NTDs) that affect disproportionately poor people living in rural and remote regions worldwide, and for which there is an insufficient number of new chemical entities being evaluated owing to the lack of innovation and R&D investment by the pharmaceutical industry. This perspective paper outlines the utility and applications of SBDD and LBDD approaches for the identification and design of new small-molecule agents for NTDs.

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Section: R V C Guido Et Almentioning

confidence: 99%

Structure- and ligand-based drug design approaches for neglected tropical diseases

Güido

Oliva

Andricopulo

2012

Pure and Applied Chemistry

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“…Diversos exemplos de sucesso da aplicação da SBVS são descritos na literatura, demonstrando sua versatilidade, alto desempenho e grande utilidade em programas de descoberta fármacos. 12,25,45,[71][72][73] É interessante observar a rica variedade de classes químicas identificadas para uma igualmente abastada diversidade de alvos biológicos.…”

Section: Figura 4 Cuidados Na Preparação Do Receptor Para Sbvsunclassified

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

Ferreira¹,

Oliva²,

Andricopulo³

2011

Quím. Nova

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Recebido em 16/1/11; aceito em 2/6/11; publicado na web em 26/7/11 INTEGRATING VIRTUAL AND HIGH-THROUGHPUT SCREENING: OPPORTUNITIES AND CHALLENGES IN DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT. High-throughput screening (HTS) and virtual screening (VS) are useful methods employed in drug discovery, allowing the identification of promising hits for lead optimization. The efficiency of these approaches depends on a number of factors, such as the organization of high quality databases of compounds and the parameterization of essential components of the screen process. This brief review presents the basic principles of the HTS and VS methods, as well as a perspective of the utility and integration of these drug design approaches, highlighting current opportunities and future challenges in medicinal chemistry.Keywords: high-throughput screening; virtual screening; drug design. INTRODUÇÃOA descoberta de novos fármacos é um grande desafio para a indústria farmacêutica moderna. Os altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento (P&D) contrastam com o número de novos medicamentos que têm chegado ao mercado nos últimos anos. 1 Este complexo panorama tem forçado a adoção de novas estratégias com o objetivo de aumentar a eficiência do processo de P&D, tendo como alicerces as inovações científicas, tecnológicas e empresariais.Considerando-se o expressivo número de alvos biológicos (proteínas alvo) promissores para o planejamento de fármacos, as técnicas de triagem biológica automatizada em alta escala (HTS -high throughput screening) e de triagem virtual (VS -virtual screening) têm ocupado papel de destaque entre as estratégias modernas exploradas na identificação de novas substâncias bioativas. Desde o seu surgimento, a HTS tem sido amplamente utilizada pela indústria farmacêutica, propiciando a avaliação de milhões de compostos contra proteínas alvo. Embora esta estratégia tenha despertado a esperança de uma revolução na descoberta de substâncias bioativas, em pouco tempo as suas limitações ficaram evidentes. 2 A ocorrência de um número elevado de falso-positivos, identificados inicialmente como hits (termo em inglês para designar um novo ligante ou composto bioativo) nos ensaios bioquímicos em alta escala pode ser destacada como um dos grandes problemas. 3 Os múltiplos modos de interação ou mecanismos de ação apresentados pelos diferentes hits selecionados podem também ser mencionados como outros importantes obstácu-los. 4 Além disso, o número possível de compostos com propriedades fármaco-similar (drug-like) 5 é várias ordens de magnitude maior do que o número de compostos que pode ser analisado nos processos de HTS. Portanto, o planejamento das bases de dados de compostos é essencial, sendo que fatores como propriedades moleculares e físico-químicas, ou ainda a diversidade química, devem ser considerados. [6][7][8] Com os notáveis avanços da biologia estrutural e a disponibilidade de recursos computacionais de alto desempenho, a VS surgiu como importante alternativa à HTS. A VS é um método in silico ("computacional") empre...

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“…Kinetic measurements were carried out spectrophotometrically with the aid of a Cary100 UV-Vis spectrophotometer, using a standard coupled assay as previously described. 10,[13][14][15][16] The reaction mixture contained 5 nmol L -1 SmPNP (as the monomer), 50 mmol L -1 phosphate buffer (K 3 PO 4 , pH 7.4), 10 µmol L -1 inosine, and xanthine oxidase 40 milliunits mL -1 . Uric acid formation was monitored at 293 nm, in triplicate at 25 o C (extinction coefficient for uric acid, e 293 = 12.9 L mmol -1 cm -1 ).…”

Section: Biochemical Assays and Data Set Compositionmentioning

confidence: 99%

Descriptor-and fragment-based QSAR models for a series of Schistosoma mansoni purine nucleoside inhibitors

Freitas¹,

Postigo²,

Andricopulo³

et al. 2011

J. Braz. Chem. Soc.

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A enzima purina nucleosídeo fosforilase de Schistosoma mansoni (SmPNP) é um alvo molecular atrativo para o tratamento de importantes doenças infecciosas parasitárias, com especial ênfase para o seu papel na descoberta de novos fármacos contra a esquistossomose, uma doença tropical que afeta cerca de 200 milhões de pessoas em 74 áreas endêmicas no mundo todo. No presente trabalho, a potência inibitória foi determinada e estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR), baseados em descritores e fragmentos, foram desenvolvidos para uma série de 9-deazaguaninas que atuam como inibidores da SmPNP. Parâmetros estatísticos significantes (modelo baseado em descritor: r 2 = 0,79; q 2 = 0,62, r 2 pred = 0,52; e modelo baseado em fragmento: r 2 = 0,95; q 2 = 0,81; r 2 pred = 0,80) foram obtidos, indicando o potencial dos modelos para compostos ainda não testados. O modelo baseado em fragmento foi então usado para predizer a potência inibitória de um conjunto teste de compostos, e os valores preditos estão em boa concordância com os resultados experimentais.The enzyme purine nucleoside phosphorylase from Schistosoma mansoni (SmPNP) is an attractive molecular target for the treatment of major parasitic infectious diseases, with special emphasis on its role in the discovery of new drugs against schistosomiasis, a tropical disease that affects millions of people worldwide. In the present work, we have determined the inhibitory potency and developed descriptor-and fragment-based quantitative structure-activity relationships (QSAR) for a series of 9-deazaguanine analogs as inhibitors of SmPNP. Significant statistical parameters (descriptor-based model: r 2 = 0.79, q 2 = 0.62, r 2 pred = 0.52; and fragment-based model: r 2 = 0.95, q 2 = 0.81, r 2 pred = 0.80) were obtained, indicating the potential of the models for untested compounds. The fragment-based model was then used to predict the inhibitory potency of a test set of compounds, and the predicted values are in good agreement with the experimental results.

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Discovery of New Inhibitors of Schistosoma mansoni PNP by Pharmacophore-Based Virtual Screening

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Structure- and ligand-based drug design approaches for neglected tropical diseases

Structure- and ligand-based drug design approaches for neglected tropical diseases

Integração das técnicas de triagem virtual e triagem biológica automatizada em alta escala: oportunidades e desafios em P&D de fármacos

Descriptor-and fragment-based QSAR models for a series of Schistosoma mansoni purine nucleoside inhibitors

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