Development of a design research for determining the quality indicators of potential API. 1. newly synthesized substances for primary pharmacological screening

Abstract

Постійне зростання у світі лікарських засобів синтетичного походження обумовлює пошук, цілеспрямований синтез і фармакологічні дослідження нових біологічно активних речовин. Встановлення будови речовини і вивчення фізико-хімічних властивостей потребує використання низки методів і випробувань, які дозволяють отримати речовини з «фармакопейною якістю» вже на етапі синтезу потенційних АФІ. Зміна в подальшому умов синтезу, розчинників для кристалізації тощо може призвести до зміни профілю домішок та їх кількості, одержання інших поліморфних модифікацій, ізомерів тощо і внаслідок цього-до зміни фармакологічних властивостей. Для запобігання цьому вимоги до субстанцій, що передаються для фармакологічного скринінгу мають бути уніфікованими. Мета. Метою роботи є узагальнення відомостей щодо методів встановлення структури і фізикохімічних властивостей нових біологічно активних речовин, оцінка їх відповідності фармакопейним вимогам до якості і формулювання обов'язкових вимог до стандартизації уперше синтезованих речовин для їх передачі для проведення первинного фармакологічного скринінгу у вигляді структури первинного «сертифікату якості». Матеріали і методи. Для виконання досліджень використано збір та аналіз даних, наведених у сучасній науковій літературі та документах регуляторних органів. Результати. Визначені відповідність досліджень зі встановлення структури вперше синтезованих речовин фармакопейним показникам якості субстанцій, запропоновано структуру «сертифікату їх якості», виділено основні принципи забезпечення стабільних показників якості при синтезі АФІ. Обговорення. Обґрунтовано обов'язкове визначення для вперше синтезованих речовин таких показників як температура плавлення, розчинність у розчинниках різної полярності (ліпофільності), елементний склад та/або молекулярна маса. З фізико-хімічних методів обов'язковими є УФ-, ІЧ-, і як мінімум ПМРспектроскопія, для встановлення чистоти обов'язковим є використання хоча б одного з хроматографічних методів-ТШХ з використанням речовин-свідків, або ВЕРХ/МС (переважно, оскільки крім чистоти дозволяє оцінити кількісний вміст речовини та профіль домішок). Висновки. Узагальнені підходи до особливостей встановлення будови і вивчення властивостей нової синтезованої речовини з передбачуваної біологічною активністю за допомогою фізичних, фізико-хімічних і хімічних методів. Уніфіковано методи встановлення будови БАР, які повністю характеризують структуру, надають інформацію щодо чистоти і кількісного вмісту сполуки на первинному етапі фармакологічних випробовувань. Виділено основні принципи забезпечення стабільних показників якості в синтезі потенційних АФІ Ключові слова: активний фармацевтичний інгредієнт, стандартизація, вимоги до якості, дизайн досліджень, методи аналізу

Research design formation to determine quality indicators of potential api, 2. quality risks arising in the process of scaling the synthesis procedure

“…The introduction of new biologically active compounds in pharmaceutical practice begins with the study of the structure, physicochemical and biological properties of the substance. It is proposed to formulate mandatory requirements for the standardization of firstsynthesized substances during their transfer for primary pharmacological screening using a set of physicochemical studies, which are summarized by the development of a "quality certificate" of the test compound [1].…”