Daclatasvir for previously untreated chronic hepatitis C genotype-1 infection: a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2a trial

Pol, Stanislas; Ghalib, Reem; Rustgi, Vinod K.; Martorell, Claudia; Everson, G.; Tatum, H.; Hézode, Christophe; Lim, Joseph K.; Bronowicki, Jean–Pierre; Abrams, Gary A.; Bräu, Norbert; Morris, David W.; Thuluvath, Paul J.; Reindollar, Robert; Yin, Philip D.; Diva, Ulysses; Hindes, R.; McPhee, Fiona; Hernandez, Dennis; Wind‐Rotolo, Megan; Hughes, Eric; Schnittman, Steven M.

doi:10.1016/s1473-3099(12)70138-x

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“…The antiviral activity of DCV in vitro translated into clinical efficacy, with hepatitis C virus (HCV) RNA declines of ϳ3 to 4 log 10 observed in genotype 1a (GT-1a)-infected subjects treated once daily (QD) with 60 mg of DCV in a 14-day multiple ascending dose (MAD) monotherapy study (3,4). Moreover, DCV was effective against GT-1b and -1a in combinations that include either pegylated interferon and ribavirin (PEG-IFN-RBV) or other direct-acting anti-HCV agents (DAAs) (5)(6)(7)(8).…”

Section: Aclatasvir (Dcv [Bms-790052]) Is a Cross-genotypic Ns5amentioning

confidence: 99%

Comparison of Daclatasvir Resistance Barriers on NS5A from Hepatitis C Virus Genotypes 1 to 6: Implications for Cross-Genotype Activity

Wang

Jia

O’Boyle

et al. 2014

Antimicrob Agents Chemother

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A comparison of the daclatasvir (DCV [BMS-790052]) resistance barrier on authentic or hybrid replicons containing NS5A from hepatitis C virus (HCV) genotypes 1 to 6 (GT-1 to -6) was completed using a replicon elimination assay. The data indicated that genotype 1b (GT-1b) has the highest relative resistance barrier and genotype 2a (GT-2a M31) has the lowest. The rank order of resistance barriers to DCV was 1b > 4a > 5a > 6a Х 1a > 2a JFH > 3a > 2a M31. Importantly, DCV in combination with a protease inhibitor (PI) eliminated GT-2a M31 replicon RNA at a clinically relevant concentration. Previously, we reported the antiviral activity and resistance profiles of DCV on HCV genotypes 1 to 4 evaluated in the replicon system. Here, we report the antiviral activity and resistance profiles of DCV against hybrid replicons with NS5A sequences derived from HCV GT-5a and GT-6a clinical isolates. DCV was effective against both GT-5a and -6a hybrid replicon cell lines (50% effective concentrations [EC 50 s] ranging from 3 to 7 pM for GT-5a, and 74 pM for GT-6a). Resistance selection identified amino acid substitutions in the N-terminal domain of NS5A. For GT-5a, L31F and L31V, alone or in combination with K56R, were the major resistance variants (EC 50 s ranging from 2 to 40 nM). In GT-6a, Q24H, L31M, P32L/S, and T58A/S were identified as resistance variants (EC 50 s ranging from 2 to 250 nM). The in vitro data suggest that DCV has the potential to be an effective agent for HCV genotypes 1 to 6 when used in combination therapy. D aclatasvir (DCV [BMS-790052]) is a cross-genotypic NS5Ainhibitor with picomolar to low nanomolar potency in the replicon system (1, 2). The antiviral activity of DCV in vitro translated into clinical efficacy, with hepatitis C virus (HCV) RNA declines of ϳ3 to 4 log 10 observed in genotype 1a (GT-1a)-infected subjects treated once daily (QD) with 60 mg of DCV in a 14-day multiple ascending dose (MAD) monotherapy study (3, 4). Moreover, DCV was effective against GT-1b and -1a in combinations that include either pegylated interferon and ribavirin (PEG-IFN-RBV) or other direct-acting anti-HCV agents (DAAs) (5-8).There are large populations of viral quasispecies preexisting in infected individuals, and variants that confer resistance to antiviral agents can be rapidly enriched and/or selected during antiviral treatment (9-11). Since DCV resistance variants show no crossresistance to other DAAs, DCV should rapidly suppress wild-type virus and variants resistant to other DAAs, thereby enhancing the effectiveness of other DAAs in combination therapies (2, 3). This effect is predicted to lead to higher rates of sustained viral response (SVR) and/or shorten the duration of treatment necessary to achieve SVR. Recent clinical results with DCV plus asunaprevir (ASV ) in patients infected with GT-1b and with DCV plus sofosbuvir (SOF ) in patients infected with GT-1, -2, and 3 demonstrate the effectiveness of DCV in interferon-free DAA combination therapies (6,12).Prior studies using the in vitro replicon system in...

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Section: Aclatasvir (Dcv [Bms-790052]) Is a Cross-genotypic Ns5amentioning

confidence: 99%

Comparison of Daclatasvir Resistance Barriers on NS5A from Hepatitis C Virus Genotypes 1 to 6: Implications for Cross-Genotype Activity

Wang

Jia

O’Boyle

et al. 2014

Antimicrob Agents Chemother

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“…Ils sont indispensables, notamment chez les patients ayant une fibrose extensive, une fibrose intermédiaire ou une cirrhose, mais des comorbidités hépatiques (surconsommation d'alcool, surpoids) favorisent une progression rapide de la fibrose [4,22]. De nombreux autres antiviraux ont été développés, tels que les inhibiteurs de la polymérase NS5B de type nucléotidiques [23,24] ou non [24], les inhibiteurs du complexe de réplication NS5A [25] et les inhibiteurs de protéases de deuxième génération [26,27]. Ces nouveaux antiviraux ont été, dans un premier temps, associés à l'interféron pégylé et la ribavirine, permettant d'obtenir une guérison des patients dans 75 à 95 % des cas (Figure 4).…”

Section: Revuesunclassified

Virus de l’hépatite C

Pol

2013

Med Sci (Paris)

Self Cite

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> Le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) a singulièrement progressé ces deux dernières décennies. Depuis 15 ans environ, la combinaison de l'interféron  pégylé et de la ribavirine permet d'obtenir un taux de réponse virologique prolongée, assimilable à une guérison, chez 45 % des patients infectés par un génotype 1, 65 % de ceux infectés par un génotype 4, 70 % de ceux infectés par un génotype 3 et environ 85 % de ceux infectés par un génotype 2. Une meilleure compréhension du cycle réplicatif du VHC a permis le développement d'antiviraux directs spécifiques du virus ciblant les protéines virales (la protéase NS [non structural] 3/4A, la polymérase NS5B avec des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques, la protéine multifonctionnelle NS5A du complexe de replication). De nombreux résultats ont montré que des combinaisons d'inhibiteurs de première génération, notamment les inhibiteurs de protéases, en association avec l'interféron pégylé et la ribavirine, avaient une efficacité antivirale élevée (75 % de guérison des patients infectés par un VHC de génotype 1) avec une tolérance difficile. Cette première étape majeure a été rapidement suivie de l'utilisation d'une combinaison des antiviraux directs de deuxième génération avec l'interféron pégylé et la ribavirine, permettant d'augmenter sensiblement les taux de guérison (de 75 à 90 %) avec une réduction des durées de traitement et du nombre de comprimés administrés. La prochaine étape sera la combinaison des antiviraux directs, qui deviendra le standard de traitement en 2015. La plupart des études ont inclus des patients « faciles à traiter », en petit nombre, avec des résultats d'efficacité et de tolérance remarquables. Cependant, les résultats obtenus avec les « populations difficiles à traiter » (sujets en échec de traitements antérieurs, notamment par les inhibiteurs de protéases, sujets cirrhotiques, sujets transplantés hépatiques ou rénaux, et sujets infectés par le VIH [virus de l'immunodéficience humaine]) restent à confirmer et sont impatiemment attendus. < . La véritable révolution thérapeutique à laquelle on assiste aujourd'hui est probablement unique, à plus d'un titre. L'infection par le VHC est la seule infection chronique dont on guérit. La rapidité de développement de nouveaux traitements, constamment plus efficaces et mieux tolérés, est sans doute sans comparaison dans l'histoire pharmaceutique. Les capacités de remodelage et de régé-nération hépatiques, permettent potentiellement, avec la guérison virale, la réparation des lésions, notamment de fibrose, générées lors de l'infection. S'ouvrent ainsi de nouveaux défis pour un dépistage plus large, un accès facilité aux traitements les plus efficaces, et une réflexion sociétale sur le rapport coût/efficacité des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Sur cette thématique clinique et de recherche, la France a été et reste dans le trio de tête depuis ces deux dernières décennies. Cette revue résume cette courte histoire exemplaire et récente. Épidémiolog...

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“…[2] Despite the emergence of novel direct-acting antivirals, to date no interferon-free regimen has proved as effective as interferon-incorporating regimens and none has yet been approved for the treatment of HCV. [3,5] In the quest to enhance treatment response there has been a relentless search for predictors of response, especially modifiable factors. Recently, the spotlight has been focussed on the role of vitamin D and its relation to progression and response to therapy of HCV.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Vitamin D Receptor FokI Gene Polymorphism Predicted Poor Response to Treatment in Chronic HCV Genotype 4

Shehab¹,

Sabry²,

Mukhtar³

et al. 2016

Int J Biomed

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The aim of this study was to investigate the association between a genetic polymorphism of the vitamin D receptor (VDR) and antiviral responses in Egyptian patients with chronic hepatitis C virus genotype 4 (HCV-4). Methods: Our study enrolled 100 HCV-4 patients who received pegylated interferon alpha-2a (pegIFNα-2a) and ribavirin for 48 weeks. Patients were divided into 2 groups according to their response to therapy: 50 were responders, and 50 were nonresponders. All HCV-4 patients were further subjected to the following laboratory tests: HCV-RNA using quantitative PCR, vitamin D level using ELISA and VDR genotype using PCR-RFLP assays, and abdominal ultrasonography.Results: There was a statistically significant difference in the frequency of the VDR polymorphism (FokI rs10735810) between responders (FF:60%, Ff:16%, ff:24%) and non-responders (FF:10%, Ff:26%, ff:64%) (P<0.001). There was a statistically significant association between VDR polymorphism with higher ALT levels (ff: 63.2±30

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Daclatasvir for previously untreated chronic hepatitis C genotype-1 infection: a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2a trial

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Comparison of Daclatasvir Resistance Barriers on NS5A from Hepatitis C Virus Genotypes 1 to 6: Implications for Cross-Genotype Activity

Comparison of Daclatasvir Resistance Barriers on NS5A from Hepatitis C Virus Genotypes 1 to 6: Implications for Cross-Genotype Activity

Virus de l’hépatite C

Vitamin D Receptor FokI Gene Polymorphism Predicted Poor Response to Treatment in Chronic HCV Genotype 4

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