Cytochrome bc1-aa3 Oxidase Supercomplex As Emerging and Potential Drug Target Against Tuberculosis

Abstract

: The cytochrome bc1-aa3 supercomplex plays an essential role in the cellular respiratory system of Mycobacterium Tuberculosis. It transfers electrons from menaquinol to cytochrome aa3 (Complex IV) via cytochrome bc1 (Complex III), which reduces the oxygen. The electron transfer from a variety of donors into oxygen through the respiratory electron transport chain is essential to pump protons across the membrane creating an electrochemical transmembrane gradient (proton motive force, PMF) that regulates the synthesis of ATP via the oxidative phosphorylation process. Cytochrome bc1-aa3 supercomplex in M. tuberculosis is, therefore, a major drug target for antibiotic action. In recent years, several respiratory chain components have been targeted for developing new candidate drugs, illustrating the therapeutic potential of obstructing energy conversion of M. tuberculosis. The recently available cryo-EM structure of mycobacterial cytochrome bc1-aa3 supercomplex with open and closed conformations has opened new avenues for understanding its structure and function for developing more effective, new therapeutics against pulmonary tuberculosis. In this review, we discuss the role and function of several components, subunits, and drug targeting elements of the supercomplex cytochrome bc1-aa3, and its potential inhibitors in detail.

Energy metabolism inhibitors - a new group of antituberculous drugs

“…De-a lungul lanțului respirator, protonii sunt pompați de cealaltă parte a membranei, generând astfel forța motrice a protonului (PMF) care este apoi utilizată de F1F0 ATP-sintaza pentru a produce ATP (fig. 1) [Foo 2020, Hasenoehrl 2020,2021.…”

“…Fiecare dintre aceste procese s-a dovedit a fi necesar în timpul persistenței în Mtb și, în mod specific, aceste mecanisme sunt esențiale în celulele latente metabolic induse de factorii de stres din mediu, cum ar fi hipoxia sau lipsa de nutrienți. În ultimele două decenii, o gamă largă de medicamente care vizează diferite componente a LTE sunt în studiu pentru a înțelege mecanismele de acțiune ale acestor preparate cu mecanisme complexe, precum și cum să folosim aceste cunoștințe pentru dezvoltarea de terapii combinate noi, concepute rațional, pentru a vindecaTBC [Foo 2020, Hasenoehrl 2020,2021.…”

“…Aceste observații subliniază rolul important pe care această enzimă îl poate juca în protecția Mtb față de tratament, și prin urmare, valoarea sa ca țintă terapeutică de reducere a termenelor de tratament antituberculos. Au fost identificați ca inhibitori ai Cyt-bd Aurachina D, Microci-na J25 (MccJ25) și ND-011992, care promit progrese în dezvoltarea medicamentelor antituberculoase și ar putea potența eficacitatea altor inhibitori bioenergetici [Hasenoehrl 2020,2021, Iqbal 2018.…”

“…O serie de cercetări recente au identificat, de asemenea, noi inhibitori cu mecanisme noi de acțiune la nivelul ATP-sintazei , iar studiile clinice vor trebui să decidă dacă acești compuși pot înlocui BDQ în chimioterapia TBC. Un derivat al 3,5-dialcoxipiridinelor, TBAJ-876, vizează subunitățile c și ε ale ATP-sintazei la același loc de legare ca BDQ, având mecanism de acțiune similar BDQ, dar care este mai puțin cardiotoxic și de 10 ori mai puternic [Foo 2020, Iqbal 2018, Hasenoehrl 2020,2021.…”

“…dicamente [Foo 2020, Beites 2019,Vilcheze 2018 Hasenoehrl 2020,2021].S-a stabilit că două clase mari de medicamente, fenotiazinele (FTZ) și riminofenazinele (RFZ) interacționează cu NADH-dehidrogenazele Mtb, dovedindu-se a fi eficiente în tratamentul TB-MDR. Fenotiazinele fac parte dintr-o clasă de medicamente numite antipsihotice tipice, iar eficacitatea lor împotriva infecției TBC a fost declarată pentru prima dată în rapoartele de cazuri clinice la pacienții cu psihoză concomitentă care au primit fenotiazine[Hasenoehrl 2020,2021,Fischer 1959. Tioridazina, clorpromazina și trifluoperazina sunt fenotiazinele studiate pe scară largă împotriva Mtb.…”