Crystal structure of Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase from Y strain

Pinheiro, Matheus Pinto; Iulek, J.; Nonato, Maria Cristina

doi:10.1016/j.bbrc.2008.02.074

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“…DHODH enzymes have been considered to be promising targets for the development of antitrypanosomatid therapies (Takashima et al, 2002;Arakaki et al, 2008). Thus, considerable attention has been paid to the structural and functional characterization of trypanosomatid DHODHs (Tryp-DHODHs), including the Trypanosoma brucei (Arakaki et al, 2008), T. cruzi (Pinheiro et al, 2008;Inaoka et al, 2008; and L. major (Feliciano et al, 2006;Cordeiro et al, 2006Cordeiro et al, , 2012 enzymes. Selective inhibitors have already been identified for TrypDHODHs (Cheleski, Rocha et al, 2010;Pinheiro et al, 2013) and meticulous analyses of protein structures have also highlighted the presence and the dynamics of five different pockets, named S1…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Recombinant production, crystallization and crystal structure determination of dihydroorotate dehydrogenase fromLeishmania (Viannia) braziliensis

et al. 2015

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The enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) is a flavoenzyme that catalyses the oxidation of dihydroorotate to orotate in the de novo pyrimidine-biosynthesis pathway. In this study, a reproducible protocol for the heterologous expression of active dihydroorotate dehydrogenase from Leishmania (Viannia) braziliensis (LbDHODH) was developed and its crystal structure was determined at 2.12 Å resolution. L. (V.) braziliensis is the species responsible for the mucosal form of leishmaniasis, a neglected disease for which no cure or effective therapy is available. Analyses of sequence, structural and kinetic features classify LbDHODH as a member of the class 1A DHODHs and reveal a very high degree of structural conservation with the previously reported structures of orthologous trypanosomatid enzymes. The relevance of nucleotide-biosynthetic pathways for cell metabolism together with structural and functional differences from the respective host enzyme suggests that inhibition of LbDHODH could be exploited for antileishmanicidal drug development. The present work provides the framework for further integrated in vitro, in silico and in vivo studies as a new tool to evaluate DHODH as a drug target against trypanosomatid-related diseases.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Recombinant production, crystallization and crystal structure determination of dihydroorotate dehydrogenase fromLeishmania (Viannia) braziliensis

et al. 2015

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“…Enzimas desta classe são encontradas, em bactérias do tipo Gram-positivas, fungos anaeróbicos e em eucariotos inferiores, como no caso dos tripanosomatídeos Leishmania major [44,[51][52][53][54][55][56]. Membros da subclasse 1A, como a LmDHODH, apresentam-se como dímeros compostos por duas cópias da cadeia polipeptídica codificada pelo gene PyrD, enquanto que os membros da subclasse 1B são tetrâmeros, formados como um dímero de heterodímeros, compostos de duas cadeias polipeptídicas codificadas pelos genes PyrD e PyrK.…”

Section: Classes De Dhodhsunclassified

“…A enzima LmDHODH é dimérica, enquanto a enzima humana (classe 2) é monomérica [65]. Como consequência, a interface do dímero é uma região exclusiva na enzima do parasito [56].…”

Section: Classes De Dhodhsunclassified

Estudo do mecanismo e inibição da enzima diidroorotato desidrogenase de Leishmania major

Reis¹

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“…Dessa forma, a TcDHODH poderia ser um excelente alvo para o desenvolvimento de drogas contra a doença de Chagas.Embora, o objetivo deste trabalho não seja o desenho de fármacos contra a doença de Chagas, acreditamos que a caracterização estrutural da enzima possa auxiliar na busca por drogas efetivamente mais eficientes no tratamento da doença. Nossos resultados, corroborados com os resultados obtidos através da determinação recente da estrutura cristalográfica da DHODH de T. cruzi[24,121,122] são ferramentas essenciais para a compreensão do mecanismo de ação da TcDHODH.…”

unclassified

Estudos estruturais e funcionais de diidroorotato desidrogenases

Carvalho¹

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noites de sono perdidas na tentativa de solucionar problemas relacionados a este trabalho; Aos meus pais, Maria Cândida e José Orlando, pelo apoio e carinho durante o período em que estive me dedicando a este trabalho. Muito obrigada pela educação que me deram e por terem feito de mim a pessoa que hoje sou; Ao meu querido esposo Julio César pelo amor e dedicação durante a realização deste trabalho, pelos vários finais de semana e feriados passados ao meu lado ... Dentro do laboratório, pela paciência em todas as tantas vezes que me ouviu falar dos problemas que estava enfrentando com os experimentos. Meu amor, muito obrigada! Você foi sem dúvida meu ponto de apoio e equilíbrio nos últimos quatro anos; Às minhas queridas irmãs, Chirley e Kátia, meus primos Kênia e Johnatas, meus sogros, cunhados e cunhadas, sobrinhos e sobrinhas, pelo carinho, palavras de incentivo e confiança;

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Crystal structure of Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase from Y strain

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Recombinant production, crystallization and crystal structure determination of dihydroorotate dehydrogenase fromLeishmania (Viannia) braziliensis

Recombinant production, crystallization and crystal structure determination of dihydroorotate dehydrogenase fromLeishmania (Viannia) braziliensis

Estudo do mecanismo e inibição da enzima diidroorotato desidrogenase de Leishmania major

Estudos estruturais e funcionais de diidroorotato desidrogenases

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