Criteria of cure and remission in Cushing's disease: an update

Abstract

We review the clinical and biochemical criteria used for evaluation of the transsphenoidal pituitary surgery results in the treatment of Cushing's disease (CD). Firstly, we discuss the pathophysiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in normal subjects and patients with CD. Considering the series published in the last 25 years, we observed a significant variation in the remission or cure criteria, including the choice of biochemical tests, timing, threshold values to define remission, and the interference of glucocorticoid replacement or previous treatment. In this context we emphasize serum cortisol levels obtained early (from hours to 12 days) in the postoperative period without any glucocorticoid replacement or treatment. Our experience demonstrates that: (i) early cortisol < 5 to 7 µg/dl, (ii) a period of glucocorticoid dependence > 6 mo, (iii) absence of response of cortisol/ACTH to CRH or DDAVP, (iv) return of dexamethasone suppression, and circadian rhythm of cortisol are appropriate indices of remission of CD. In patients with undetectable cortisol levels early after surgery, recurrence seems to be low. Finally, although certain biochemical patterns are more suggestive of remission or surgical failure, none has been proven to be completely accurate, with recurrence observed in approximately 10 to 15% of the patients in long-term follow-up. We recommended that patients with CD should have long-term monitoring of the CRH-ACTH-cortisol axis and associated co-morbidities, especially hypopituitarism, diabetes mellitus, hypertension, cardiovascular disturbances, and osteoporosis. RESUMOCritérios de Cura e Remissão na Doença de Cushing: Uma Atualização. Neste artigo, são revisados os principais critérios clínicos e hormonais utilizados para avaliação do tratamento cirúrgico da Doença de Cushing (DC). Inicialmente são comentados aspectos fisiopatológicos que orientam a avaliação hormonal e os principais fatores clínicos, laboratoriais, cirúrgicos e histológicos associados com melhores resultados, observados nas principais séries da literatura e em pacientes acompanhados prospectivamente pelos autores. Foram revisados, também, critérios adotados nas principais séries da literatura, nos últimos 25 anos, chamando-se atenção para as dosagens hormonais, o momento em que foram realizadas, a possibilidade de interferência de tratamentos prévios e da reposição glicocorticóide. À seguir, essas dosagens são discutidas salientando-se a importância do cortisol obtido seqüencialmente no pós-operatório e sem a interferência de reposição glicocorticóide. A experiência prospectiva dos autores, recentemente referendada na literatura, demonstra que valores de cortisol < 5 a 7 µg/dl associados com um período de dependência aos glicocorticóides > 6 meses, ausência de resposta do ACTH/cortisol ao DDAVP e/ou CRH, retorno da supressão à dexametasona e do ritmo circadiano, estão associados com remissão da DC. Em pacientes com cortisol indetectável após cirurgia transesfenoidal, a chance de recidiva parece ser menor d...

Surgical management of pediatric Cushing's disease: an analysis of 15 consecutive cases at a specialized neurosurgical center

“…In the present study, plasma cortisol levels considered were < 1.8 μg/dL during the first days after surgery for cure definition -this is a very strict criterion. Notably, the criteria for cure vary significantly in the studies from the last 25 years, justifying the variable surgical cure rates observed (29,30). In addition, the experience of the neurosurgeon is another important factor.…”

Avaliação do eixo hipotálamo-hipófise adrenal no diagnóstico e na remissão da doença de Cushing

“…Nesse cenário, critérios de remissão fidedignos são essenciais para a definição de remissão da DC, e a identificação de marcadores capazes de predizer a recidiva da doença é fundamental para o seguimento desses pacientes (34).…”

“…Os critérios mais aceitos para remissão da DC são a resolução clínica do hipercortisolismo associada a algum dos seguintes critérios: cortisol suprimido após a administração de 1 mg de dexametasona overnight (35)(36)(37), dois ou três CLU dentro do limite da normalidade (9,34,38,39), dependência ao uso de glicocorticoide exógeno por insuficiência adrenal (29,32) ou mesmo algum desses critérios isolados ou em associação. No entanto, a melhor maneira de avaliar a remissão e o risco de recidiva da DC no PO ainda não está definida.…”

“…A avaliação das chances de remissão da DC inicia--se antes mesmo da realização da CTE, pois pacientes com doença mais severa, com tumores maiores (macroadenomas) e com extensão além da sela túr-cica, geralmente possuem menor chance de remissão da DC (26,29,34,36). Apesar disso, um grupo não identificou a influência do tamanho tumoral, invasão tumoral ou crescimento extrasselar como marcadores de desfechos cirúrgicos (25).…”

“…Nesse sentido, a persistência de níveis de cortisol sérico detectáveis no PO poderia ser um marcador de persistência da lesão tumoral (34,57). No entanto, é possível que a adrenal hiperplásica resultante do estí-mulo crônico de ACTH pelo tumor hipofisário desenvolva uma semiautonomia e persista produzindo níveis detectáveis de cortisol, mesmo na ausência do estímulo tumoral do ACTH, ocasionando queda mais tardia nos níveis séricos do cortisol no PO (44).…”