Convergent, Kilogram Scale Synthesis of an Akt Kinase Inhibitor

Abstract

The development of a convergent, chromatography-free synthesis of an allosteric Akt kinase inhibitor is described. The route comprised 17 total steps and was used to produce kilogram quantities of the target molecule. A key early transformation, for which both batch and flow protocols were developed, was formylation of a dianion derived by deprotonation and subsequent lithium-halogen exchange from a 2-bromo-3-aminopyridine precursor. Improved reaction yield and practicality were achieved in the continuous processing mode. Further significant process developments included the safe execution of a high temperature and pressure hydrazine displacement, separation of substituted cyclobutane diastereomers by means of chemoselective ester hydrolysis, and a late-stage Suzuki fragment coupling under mild conditions. ■ RESULTS AND DISCUSSIONSynthesis of Triflate 4. Pyridyl aldehyde 5 was previously prepared on gram scale in 5 steps from picoline derivative 9. 6 A

Applications of C–H Functionalization Logic to Cyclobutane Synthesis

“…39 In this reaction, the dianion of 4-methoxyphenylacetic acid ( 49 ) was treated with epichlorohydrin in a double-alkylation reaction to deliver hydroxy acid 50 as a single diastereomer (Scheme 3). The observed relative stereochemistry can be rationalized by invoking a magnesium chelate that templates the final ring-closing alkylation.…”

Managing Hazardous Reactions and Compounds in Process Chemistry

“…In the synthesis of an intermediate of an Akt kinase inhibitor, flow produced higher yields than the corresponding batch process (Scheme 48) (189). The formylating agent in this example was DMF.…”

Kontinuierliche Durchflussverfahren: ein Werkzeug für die sichere Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen

“…[46] Chemiker von Merck nutzten ein Durchflussverfahrenzur Formylierung von 34 bei ihrer mehrstufigen Synthese des allosterischen Akt-Kinase-Inhibitors 36 im Kilogramm-Maßstab (Schema 9). [47] Die gesamte Synthese umfasste 17 konvergente Reaktionsschritte,d arunter 10 Schritte in der längsten linearen Sequenz, und erforderte keine Chromatographie.Z ur kontinuierlichen Durchflussformylierung wurde eine Lçsung des Lithiumamids von 34 in THF aus dem Amin und MeLi vorgebildet. Die Lçsung wurde in einen Edelstahl-Rohrreaktor mit einem Innendurchmesser von 6.35 mm eingegeben, der in ein Tr ockeneis/Aceton-Bad eingetaucht war.…”

“…Der Amidstrom wurde mit nBuLi gemischt, wodurch das Dianion in einem ersten Verweilrohr gebildet wurde,d as danach mit der eingebrachten DMF/THF-Lçsung zusammengeführt wurde.Der Produktstrom wurde zuletzt zur Neutralisation und Aufarbeitung in eine wässrige Quenchlçsung geleitet. [47] Selbst bei dem enormen Gesamtdurchfluss von 175 mL min À1 wurde die wirksame Kühlung des Systems noch aufrechterhalten, und das Reinheitsprofil des Aldehyd-Produkts 35 übertraf das des diskontinuierlichen Verfahrens. [47] Ein Durchlauf im präparativen Maßstab wurde über eine Stunde durchgeführt, wobei …”

“…[47] Selbst bei dem enormen Gesamtdurchfluss von 175 mL min À1 wurde die wirksame Kühlung des Systems noch aufrechterhalten, und das Reinheitsprofil des Aldehyd-Produkts 35 übertraf das des diskontinuierlichen Verfahrens. [47] Ein Durchlauf im präparativen Maßstab wurde über eine Stunde durchgeführt, wobei …”