Construction of 3D-QSAR Models Using the 4D-QSAR Analysis Formalism

Abstract

4D-QSAR analysis incorporates conformational and alignment freedom into the development of 3D-QSAR models for training sets of structure−activity data by performing ensemble averaging, the fourth “dimension”. The descriptors in 4D-QSAR analysis are the grid cell (spatial) occupancy measures of the atoms composing each molecule in the training set realized from the sampling of conformation and alignment spaces. Grid cell occupancy descriptors can be generated for any atom type, group, and/or model pharmacophore. A single “active” conformation can be postulated for each compound in the training set and combined with the optimal alignment for use in other molecular design applications including other 3D-QSAR methods. The influence of the conformational entropy of each compound on its activity can be estimated. Serial use of partial least-squares, PLS, regression and a genetic algorithm, GA, is used to perform data reduction and identify the manifold of top 3D-QSAR models for a training set. The unique manifold of 3D-QSAR models is arrived at by computing the extent of orthogonality in the residuals of error among the most significant 3D-QSAR models in the general GA population. Receptor independent (RI) 4D-QSAR analysis has been successfully applied to three training sets: (a) benzylpyrimidine inhibitors of dihydrofolate reductase, (b) prostaglandin PGF2α antinidatory analogs, and, (c) dipyridodiazepinone inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase (RT). Two general findings from these applications are that grid cell occupancy descriptors associated with the “constant” chemical structure of an analog series can be significant in the 3D-QSAR models and that there is an enormous data reduction in constructing 3D-QSAR models. The resultant 3D-QSAR models can be graphically represented by plotting the significant 3D-QSAR grid cells in space along with their descriptor attributes.

Quimioinformática: Uma Introdução

“…Esses descritores podem ser classificados quanto à sua "dimensionalidade" em unidimensionais (1D), baseados em propriedades físico-químicas e da fórmula molecular (ex., massa molecular, refratividade molar, logP, entre outros); bidimensionais (2D), que descrevem propriedades que podem ser calculadas de uma representação 2D (ex., número de átomos, número de ligações, índices de conectividade, entre outros); e tridimensionais (3D), que dependem da conformação 3D das moléculas (ex., volume de Van der Waals, área de superfície acessível ao solvente, entre outros). 44 Outros níveis de representação, como descritores 4D, propostos por Hopfinger et al, 45 constituem uma abordagem 3D que utiliza uma a conformação obtida por meio de simulação de dinâmica molecular. Os descritores 5D propostos por Vedani e Dobler 46 foram uma extensão do 4D proposto por Hopfinger et al, 45 adicionando liberdade conformacional, permitindo assim uma representação múltipla da topologia dos ligantes no sítio ativo.…”

“…44 Outros níveis de representação, como descritores 4D, propostos por Hopfinger et al, 45 constituem uma abordagem 3D que utiliza uma a conformação obtida por meio de simulação de dinâmica molecular. Os descritores 5D propostos por Vedani e Dobler 46 foram uma extensão do 4D proposto por Hopfinger et al, 45 adicionando liberdade conformacional, permitindo assim uma representação múltipla da topologia dos ligantes no sítio ativo. O mesmo grupo propôs em seguida descritores 6D, que consideram vários modelos de solvatação simultaneamente.…”

“…45 Nesse método, os descritores são calculados para uma amostragem de conformações obtidas por meio de simulação de dinâmica molecular, reduzindo a dificuldade em encontrar a conformação bioativa. Posteriormente, extensões desse método foram propostas, como o Quasar QSAR-5D, 46 que adiciona liberdade conformacional, permitindo uma representação múltipla da topologia dos ligantes no sítio ativo, e Quasar QSAR-6D, que considera vários modelos de solvatação simultaneamente.…”

Planejamento racional de fármacos baseado em produtos naturais

“…Mas, no planejamento baseado apenas na estrutura do ligante 28 , que ainda constitui a grande maioria dos casos, a conformação farmacofórica não é conhecida. O uso da conformação como quarta dimensão em estudos de QSAR 3D pode ser empregado nesses casos 29 . Entretanto, é importante salientar que à semelhança de muitos agentes antiistamínicos aquirais 15 , a conformação pode não ser um requisito importante.…”

Design of Novel N-Myristoyltransferase Inhibitors of Leishmania donovani Using Four-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis

“…Of the various types of QSAR, 4D-QSAR is a technique based on the 3D-QSAR approach and uses the conformational sampling obtained by molecular dynamics simulation to incorporate the fourth dimension. 7 In the present paper, the 4D-QSAR technique was used in the study of 77 NMT inhibitors of Leishmania donovani developed by Leatherbarrow et al 8 to propose structural changes in these compounds in order to make them more potent. Subsequently, a docking study was carried out to understand the interaction mode of the proposed compounds in the NMT active site.…”