Complex forming competition and in-vitro toxicity studies on the applicability of di-2-pyridylketone-4,4,-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) as a metal chelator

Gaál, Anikó; Orgován, Gábor; Polgári, Zsófia; Réti, Andrea; Mihucz, Victor G.; Bősze, Szilvia; Szoboszlai, Norbert; Streli, Christina

doi:10.1016/j.jinorgbio.2013.09.016

Cited by 32 publications

(22 citation statements)

References 25 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Previous studies have shown that Dp44mT also binds copper, which plays an important role in its antiproliferative activity (27,28). When Dp44mT was complexed with copper (Cu[Dp44mT]; 5 M), a marked and significant (p Ͻ 0.001) increase in LC3-II level was observed relative to that induced by Dp44mT alone (Fig.…”

Section: Dp44mt and Dfo Increase Lc3-ii Levels And Autophagosome Formmentioning

confidence: 85%

See 1 more Smart Citation

The Anticancer Agent Di-2-pyridylketone 4,4-Dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) Overcomes Prosurvival Autophagy by Two Mechanisms

Gutierrez¹,

Richardson²,

Jansson³

2014

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

Background: Autophagy is a prosurvival mechanism contributing to resistance against anticancer agents. Results: We demonstrate that the selective antitumor thiosemicarbazone di-2-pyridylketone 4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) increases autophagosome synthesis but induces cell death by reducing autophagosome degradation. Conclusion: Dp44mT overcomes autophagy and utilizes the autophagic machinery to provoke cell death. Significance: These results indicate a new mechanism by which Dp44mT induces tumor cell death.

show abstract

Section: Dp44mt and Dfo Increase Lc3-ii Levels And Autophagosome Formmentioning

confidence: 85%

“…Unlike DFO, Dp44mT forms redox-active iron or copper complexes that play key roles in its cytotoxic activity (20,(25)(26)(27)(28). In fact, Dp44mT was shown to be lysosomotropic and was retained within lysosomes due to their acidic pH and the ionization characteristics of Dp44mT (27).…”

mentioning

confidence: 99%

The Anticancer Agent Di-2-pyridylketone 4,4-Dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) Overcomes Prosurvival Autophagy by Two Mechanisms

Gutierrez¹,

Richardson²,

Jansson³

2014

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…The increased proliferation of cancer cells results in an elevated demand for metal ions, which creates a vulnerability that can be exploited therapeutically [8][9][10][11]. The toxicity of chelators is M A N U S C R I P T…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Design, synthesis and biological evaluation of thiosemicarbazones, hydrazinobenzothiazoles and arylhydrazones as anticancer agents with a potential to overcome multidrug resistance

Pape

Tóth

Füredi

et al. 2016

European Journal of Medicinal Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

“…A komplexek nagy száma ellenére az irodalomban elvétve található termodinamikai adat a vizes oldatbeli viselkedésükre vonatkozóan. 27 Az általunk eddig vizsgált réz(II)-TSK komplexek ugyan változatos sztöchiometriát és koordinációs módot mutatnak, viszont közös jellemzõjük, hogy vizes közegben biológiailag releváns körülmények között (pH = 7,4, mM-os koncentrációtartomány) kiemelkedõ stabilitásúak. 15,[18][19][20]22,23 A speciációt és a komplexek szerkezetét mindig pH-potenciometria, elektronspin rezonancia (ESR) spektroszkópia és UV-látható spektrofotometria kombinált használatával határoztuk meg, az egyes publikációkban megadott kísérleti körülménynek mellett.…”

Section: Réz(ii)komplexekunclassified

Rákellenes tioszemikarbazonok és fémkomplexeik: a stabilitás és a biológiai aktivitás kapcsolata

Enyedy¹

2017

MKF

View full text Add to dashboard Cite

A tioszemikarbazonok (TSK-k, 1.a. ábra) és fémkomplexeik igen változatos szerkezetû és farmakológiai hatású vegyületek. 1,2 Az a-N-heterociklusos TSK-k rákellenes hatását már 1956-ban leírták; 3 és a legismertebb képviselõjük a 3-amino-piridin-2-karbaldehid-TSK (Triapine, 1.b. ábra) klinikai fázis I/II tesztelés alatt áll. 4 A Triapine mono-és kombinált terápiákban bíztató eredményeket mutatott mieloid leukémia esetén, 5 viszont rövid biológiai felezési ideje miatt szolid tumorokkal szemben jóval kevésbé hatékony és alkalmazását számos mellékhatás pl. hányás, methemoglobinémia kíséri. 6 Mindezek a problémák további TSK-k fejlesztését ösztönözték, melyek között számos ígéretes a-N-piridil TSK-t találunk (1.c. ábra), 7-9 míg a 2015-ben humán klinikai kísérletekbe került COTI-2 (1.b. ábra) egy tetrahidrokinolin-származék. 10 1. Ábra. Tioszemikarbazon (TSK) alapváz (a). Klinikai vizsgálatban lévõ Triapine és COTI-2 (b). Néhány ígéretes TSK (c).A Triapine és származékainak biológiai hatása elsõsorban a DNS bioszintézisében kulcsszerepet játszó ribonukleotid reduktáz (RNR) enzim inhibícióján alapul. A RNR a dezoxiribonukleotidok képzõdését katalizálja, aktív centrumában két vasion és egy Tyr gyök található. A tumorsejtekben a fokozott osztódás miatt az RNR expresszió megnõ, így ennek az enzim gátlása potenciális célpont a rákterápia során. Az általánosan elfogadott hatásmechanizmus alapján a Triapine az enzim R2 alegységével lép kölcsönhatásba. A képzõdõ vas(II)-TSK komplex közvetlenül vagy még inkább az oxigénnel való reakciója során képzõdõ reaktív oxigén származékok (ROS) által képes a katalitikus centrumban lévõ Tyr gyököt kioltani, ami az enzim inaktiválásához vezet. 11 Ennek következtében a TSK-k vas(II/III)ionokkal képzett komplexeinek oldatbeli stabilitása és redoxi tulajdonsága egyértelmûen befolyásol(hat)ja a TSK-k biológiai hatását.A TSK-k alapvetõen a kénen és az azometin-N-en keresztül koordinálódnak a vasionokhoz. A hidrazin-NH csoport deprotonálódhat és tiolátszerû kötési mód jöhet létre a tion-tiol tautomeriának (1.a. ábra) köszönhetõen. Az a-N-piridil TSK-k háromfogú, (N piridil ,N,S) donoratomokat tartalmazó ligandumok, semleges vagy anionos módon koordinálódnak. 1,12 A koordinációs sajátságok tovább variálhatók a kén egyéb kalkogénatomra (O,Se), vagy pl. a piridil-N fenolos-OH csoportra való cseréjével. Mindez lehetõvé teszi a stabilis komplexképzést számos egyéb fémionnal is a vasionokon kívül (pl. réz(II), platina(II), nikkel(II), cink(II), vanádium(IV/V)). 12 Jól ismert az is, hogy nem csak a TSK-k, hanem fémkomplexeik is jelentõs antitumor hatással bírnak. 1,2 A komplexképzés megváltoztatja a lipofilitást, a töltést és a méretet, ezáltal a transzportfolyamatokat, de eltérõ hatásmechanizmust is eredményezhet. Pl. a réz(II)-TSK komplexek antiproliferatív hatása ROS termelõdéséhez köthetõ a fémkomplex fiziológiás redukálószerek általi redukcióját követõen. 13 Egyes réz(II)-TSK komplexek viszont a DNS topoizomeráz-IIa inhibícióján keresztül hatnak. 14 A TSK-fémkomplexek fizikai-kémiai karakterizálás...

show abstract

Complex forming competition and in-vitro toxicity studies on the applicability of di-2-pyridylketone-4,4,-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) as a metal chelator

Cited by 32 publications

References 25 publications

The Anticancer Agent Di-2-pyridylketone 4,4-Dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) Overcomes Prosurvival Autophagy by Two Mechanisms

The Anticancer Agent Di-2-pyridylketone 4,4-Dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT) Overcomes Prosurvival Autophagy by Two Mechanisms

Design, synthesis and biological evaluation of thiosemicarbazones, hydrazinobenzothiazoles and arylhydrazones as anticancer agents with a potential to overcome multidrug resistance

Rákellenes tioszemikarbazonok és fémkomplexeik: a stabilitás és a biológiai aktivitás kapcsolata

Contact Info

Product

Resources

About