Rákellenes tioszemikarbazonok és fémkomplexeik: a stabilitás és a biológiai aktivitás kapcsolata

Abstract

A tioszemikarbazonok (TSK-k, 1.a. ábra) és fémkomplexeik igen változatos szerkezetû és farmakológiai hatású vegyületek. 1,2 Az a-N-heterociklusos TSK-k rákellenes hatását már 1956-ban leírták; 3 és a legismertebb képviselõjük a 3-amino-piridin-2-karbaldehid-TSK (Triapine, 1.b. ábra) klinikai fázis I/II tesztelés alatt áll. 4 A Triapine mono-és kombinált terápiákban bíztató eredményeket mutatott mieloid leukémia esetén, 5 viszont rövid biológiai felezési ideje miatt szolid tumorokkal szemben jóval kevésbé hatékony és alkalmazását számos mellékhatás pl. hányás, methemoglobinémia kíséri. 6 Mindezek a problémák további TSK-k fejlesztését ösztönözték, melyek között számos ígéretes a-N-piridil TSK-t találunk (1.c. ábra), 7-9 míg a 2015-ben humán klinikai kísérletekbe került COTI-2 (1.b. ábra) egy tetrahidrokinolin-származék. 10 1. Ábra. Tioszemikarbazon (TSK) alapváz (a). Klinikai vizsgálatban lévõ Triapine és COTI-2 (b). Néhány ígéretes TSK (c).A Triapine és származékainak biológiai hatása elsõsorban a DNS bioszintézisében kulcsszerepet játszó ribonukleotid reduktáz (RNR) enzim inhibícióján alapul. A RNR a dezoxiribonukleotidok képzõdését katalizálja, aktív centrumában két vasion és egy Tyr gyök található. A tumorsejtekben a fokozott osztódás miatt az RNR expresszió megnõ, így ennek az enzim gátlása potenciális célpont a rákterápia során. Az általánosan elfogadott hatásmechanizmus alapján a Triapine az enzim R2 alegységével lép kölcsönhatásba. A képzõdõ vas(II)-TSK komplex közvetlenül vagy még inkább az oxigénnel való reakciója során képzõdõ reaktív oxigén származékok (ROS) által képes a katalitikus centrumban lévõ Tyr gyököt kioltani, ami az enzim inaktiválásához vezet. 11 Ennek következtében a TSK-k vas(II/III)ionokkal képzett komplexeinek oldatbeli stabilitása és redoxi tulajdonsága egyértelmûen befolyásol(hat)ja a TSK-k biológiai hatását.A TSK-k alapvetõen a kénen és az azometin-N-en keresztül koordinálódnak a vasionokhoz. A hidrazin-NH csoport deprotonálódhat és tiolátszerû kötési mód jöhet létre a tion-tiol tautomeriának (1.a. ábra) köszönhetõen. Az a-N-piridil TSK-k háromfogú, (N piridil ,N,S) donoratomokat tartalmazó ligandumok, semleges vagy anionos módon koordinálódnak. 1,12 A koordinációs sajátságok tovább variálhatók a kén egyéb kalkogénatomra (O,Se), vagy pl. a piridil-N fenolos-OH csoportra való cseréjével. Mindez lehetõvé teszi a stabilis komplexképzést számos egyéb fémionnal is a vasionokon kívül (pl. réz(II), platina(II), nikkel(II), cink(II), vanádium(IV/V)). 12 Jól ismert az is, hogy nem csak a TSK-k, hanem fémkomplexeik is jelentõs antitumor hatással bírnak. 1,2 A komplexképzés megváltoztatja a lipofilitást, a töltést és a méretet, ezáltal a transzportfolyamatokat, de eltérõ hatásmechanizmust is eredményezhet. Pl. a réz(II)-TSK komplexek antiproliferatív hatása ROS termelõdéséhez köthetõ a fémkomplex fiziológiás redukálószerek általi redukcióját követõen. 13 Egyes réz(II)-TSK komplexek viszont a DNS topoizomeráz-IIa inhibícióján keresztül hatnak. 14 A TSK-fémkomplexek fizikai-kémiai karakterizálás...