Complementarity and redundancy of IL-22-producing innate lymphoid cells

Abstract

Intestinal T cells and group 3 innate lymphoid cells (ILC3) control the composition of the microbiota and gut immune responses. Within the gut there coexists ILC3 subsets which either express or lack the Natural cytoxicity receptor (NCR) NKp46. We identify here the transcriptional signature associated with the T-bet-dependent differentiation of NCR− ILC3 into NCR+ ILC3. Contrary to the prevailing view, we show by conditional deletion of the key ILC3 genes Stat3, Il22, Tbx21 and Mcl1 that NCR+ ILC3 were redundant for the control of mouse colonic infections with Citrobacter rodentium in the presence of T cells. However, NCR+ ILC3 were essential for cecum homeostasis. Our data show that interplay between intestinal ILC3 and adaptive lymphocytes results in robust complementary fail-safe mechanisms ensuring gut homeostasis.

Functional and phenotypic heterogeneity of group 3 innate lymphoid cells

“…In line with this, CD4 + LTi‐like ILC3 have been reported to be a dominant source of IL‐22 during the early stages of C. rodentium infection 97. Nonetheless, NKp46 + ILC3 may have other important non‐redundant roles during C. rodentium infection, as infected mice lacking NKp46 + ILC3 exhibited severe caecal damage 84. In addition, intestinal ILC3‐derived IL‐22 may also contribute to immunity roles in a diverse range of clinically relevant infections in the gut including the nosocomial pathogen Clostridium difficile ,119 rotavirus,120 the fungal pathogen Candida albicans ,121 as well as gastrointestinal helminths 78.…”

“…Both intestinal NKp46 + ILC3 and LTi‐like ILC3 produce IL‐22 but inhabit distinct niches within the lamina propria and intestinal lymphoid structures. Interestingly, mice specifically lacking NKp46 + ILC3 do not demonstrate dysbiosis, outgrowth of SFB or changes in Th17 cell numbers in the small intestine at steady state 84. Further studies specifically depleting LTi‐like ILC3 are needed to determine whether these findings merely reflect redundancy among IL‐22‐producing ILC3 or subset‐specific roles in the regulation of commensal bacterial species.…”

“…Initial studies proposed that NCR + ILC3 are important during C. rodentium infection in mice with partial or total immunodeficiency 27, 51, 91, 117. However, NKp46 + ILC3 are dispensable for the control of C. rodentium infection in the presence of T cells 84, 118. In contrast, lack of total ILC3 results in impaired control of infection, suggesting that LTi‐like ILC3 may be sufficient for immunity to C. rodentium 118.…”

Les cellules lymphoïdes innées

“…Il est cependant difficile de prouver que ce sont bien les ILC3 qui assurent cette protection impliquant l'IL-22. En effet, en présence de lymphocytes T, les ILC3 NCR + sont redondantes pour la protection contre C. rodentium [40,41]. Chez l'homme, l'IL-22 protège les cellules souches intestinales des lésions inflammatoires qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques, protégeant ainsi l'organisme de la survenue d'une réaction du greffon contre l'hôte (ou, en anglais, GVHD pour graft versus host disease) [42].…”

“…L'absence de gènes qui soient spécifiquement exprimés par les ILC et le manque de modèles expérimentaux permettant leur déplétion sélective, ont été à l'origine d'interprétations devant être révisitées quant à leurs implications. Ceci est confirmé, chez la souris, par la mise en évidence d'un rôle partiellement redondant des ILC3 NCR + dans la phase initiale de l'infection par Citrobacter rodentium [40,41]. Par ailleurs, l'absence de pathologie particulière chez des patients ayant reconstitué les compartiments B et T mais très partiellement celui des ILC, après une greffe de cellules souches hématopoïétiques sans myéloablation préalable, semble également indiquer l'existence d'une redondance des ILC lorsque les lymphocytes B et T sont pré-sents et dans les conditions d'hygiène et de médecine moderne [37].…”