Combination Therapy of Pulmonary Arterial Hypertension with Vardenafil and Macitentan Assessed in a Human Ex Vivo Model

Effects of macitentan and tadalafil monotherapy or their combination on the right ventricle and plasma metabolites in pulmonary hypertensive rats

“… 32 This suggests that the beneficial effects of these agents alone or in combination may be mediated partly due to vasodilatory effects on sustained PA vasoconstriction rather than on PA remodeling. 33 Nevertheless, the anti-remodeling effects on PAs were also observed in SuHx rats treated with combination therapy, suggesting that to achieve reverse-remodeling effect on PAs at least two pathways involved in disease progression should be targeted. However, all therapies improved RV remodeling and function in parallel to the improvement of pulmonary hemodynamics in SuHx rats.…”

Organbadversuche an humanen Pulmonalgefäßen: Beurteilung der Medikamentenwirkung zur Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie

“…In einer weiteren Versuchsreihe wies Macitentan insgesamt eine deutlich höhere Potenz bei der Inhibition Endothelin-1vermittelter Vasokonstriktion auf als ACT-132577 [15]. Während die Dualtherapie aus ACT-132577 und dem PDE-5-Inhibitor Vardenafil (1E-6 M) in keiner der untersuchten Dosierungen des ERA einen signifikanten Mehrwert gegenüber der jeweiligen Monotherapie erzielen konnte, zeigte sich bereits bei der Verwendung von Macitentan in der niedrigsten Dosis ein deutlicher Vorteil gegenüber der Monotherapie [15]. Macitentan war in vitro ACT-132577 folglich überlegen, jedoch sollte bei der Interpretation der Resultate nicht außer Acht gelassen werden, dass sich ACT-132577 in vivo durch eine längere Halbwertszeit auszeichnet.…”

“…In höheren Konzentrationen zeigte sich Macitentan wiederum zu potent, als dass durch die Hinzunahme von Vardenafil ein additiver relaxierender Effekt beobachtet werden hätte können. Wir folgerten daraus, dass unter korrekter Abstimmung der medikamentösen Einzeldosierungen durchaus ein Vorteil der Dualtherapie gegenüber der Einzelgabe von Macitentan und Vardenafil erzielt werden könnte [15]. Im Rahmen der SERAPHIN-Studie hatte sich Macitentan bereits als prognoseverbessernde therapeutische Option erwiesen.…”

“…die Metabolisierung der eingesetzten Medikamente, hormonelle Einflussfaktoren oder unterschiedliche Zusammensetzungen und Flusseigenschaften des Blutstroms nicht hinreichend imitiert werden können [34]. Dies macht beim Einsatz von PDE-5-Inhibitoren im Organbad die Verwendung höherer Konzentrationen als im tatsächlichen klinischen Gebrauch notwendig [15]. Dennoch bieten Untersuchungen isolierter humaner Pulmonalgefäße im Organbad einen bedeutenden Vorteil gegenüber klinischen Studien, ermöglichen sie doch die Evaluation der Vasoreagibilität unter dem Einfluss einzelner oder mehrerer Vasodilatatoren und -konstriktoren in einer simulierten physiologischen Umgebung.…”

“…Effekt der Kombination aus Vardenafil 1E-6 M und Macitentan in unterschiedlichen Dosierungen auf die ET-1-und NE-vermittelte Vasokonstriktion von PA: a Macitentan 1E-8 M, b Macitentan 3E-8 M, c Macitentan 1E-7 M (modifiziert nach[15]). …”