We investigated the effect of 21 flavonoids in a three-dimensional in vitro system for their ability to inhibit gap formation by MCF-7 breast cancer spheroids in monolayers of lymphendothelial cells. Different representatives of the classes of flavones, flavonols, and flavanones were tested in the circular chemorepellent-induced defects (CCID)-assay. Bay11-7082, a known inhibitor of CCID formation served as the positive control. This study provides the first comparison of the potential of flavonoids to suppress features influencing the intravasation of MCF-7 breast cancer cells aggregates through the lymph endothelial barrier. The most significant effects were seen after incubation with the flavones luteolin, chrysin, and apigenin. Additional hydroxylation or methoxylation in positions 6 or 8, as expected, resulted in decreased activity. The tested flavanones remained without or low efficacy.
The health effects of plant phenolics in vegetables and other food and the increasing evidence of the preventive potential of flavonoids in “Western Diseases” such as cancer, neurodegenerative diseases and others, have gained enormous interest. This prompted us to investigate the effects of 20 different flavonoids of the groups of flavones, flavonols and flavanones in 3D in vitro systems to determine their ability to inhibit the formation of circular chemorepellent induced defects (CCIDs) in monolayers of lymph- or blood-endothelial cells (LECs, BECs; respectively) by 12(S)-HETE, which is secreted by SW620 colon cancer spheroids. Several compounds reduced the spheroid-induced defects of the endothelial barriers. In the SW620/LEC model, apigenin and luteolin were most active and acacetin, nepetin, wogonin, pinocembrin, chrysin and hispidulin showed weak effects. In the SW620/BEC model acacetin, apigenin, luteolin, wogonin, hispidulin and chrysin exhibited weak activity.
ZusammenfassungIn der Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) kommen zahlreiche Medikamentenklassen zum Einsatz, u. a. Endothelinrezeptorantagonisten (ERA) und Phosphodiesterase-5-(PDE-5-)Inhibitoren. In einem humanen Ex-vivo-Modell sollte überprüft werden, ob durch die Kombination zweier Substanzklassen ein höherer Effekt erzielt werden kann oder – bei gleichem Effekt – eine niedrigere Dosierung der Einzelsubstanzen ausreicht. Wir etablierten ein Organbadmodell, welches uns die In-vitro-Untersuchung der dosisabhängigen Effekte von ERA und PDE-5-Inhibitoren auf die durch Norepinephrin und Endothelin-1 induzierte Kontraktilität humaner Pulmonalgefäße sowie den Vergleich von Mono- und Dualtherapie ermöglichte. Auch wenn die Übertragung der Ex-vivo-Daten auf die Situation im Patienten mit Vorsicht erfolgen muss, so hat sich das Organbad dennoch als hilfreiches Instrument zur Evaluation der dosisabhängigen Effekte von ERA, PDE-5-Inhibitoren und deren Kombination erwiesen. Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie und das Potenzial zur Dosisreduktion waren in diesem Modell abhängig von den verwendeten Konzentrationen und vom Einfluss der Vorerkrankungen auf die Blutgefäßfunktion. Diese Arbeit beschreibt die bisherigen und wichtigsten Ergebnisse unserer experimentellen Untersuchungen und gibt einen Ausblick auf zukünftige Projekte.
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