Clinical immunotoxicity of therapeutic proteins

Descotes, Jacques; Gouraud, Aurore

doi:10.1517/17425250802525496

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“…On the other hand, binding of the chimeric anti-SEB antibody to RAH-coated plate was not significantly different (P Ͼ 0.05) from the human IgG control. the levels of human anti-chimeric antibody (HACA), though variable, are often low, anaphylactic reactions are uncommon, and true serum sickness is rare (12). Although it remains difficult to predict the immunogenicity of any novel therapeutic protein, including an immunoglobulin, chimeric antibodies have been in clinical use, sometimes chronically, for quite some time (6).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Potent Neutralization of Staphylococcal Enterotoxin B by Synergistic Action of Chimeric Antibodies

et al. 2010

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Staphylococcal enterotoxin B (SEB), a shock-inducing exotoxin synthesized by Staphylococcus aureus, is an important cause of food poisoning and is a class B bioterrorism agent. SEB mediates antigen-independent activation of a major subset of the T-cell population by cross-linking T-cell receptors (TCRs) with class II major histocompatibility complex (MHC-II) molecules of antigen-presenting cells, resulting in the induction of antigen independent proliferation and cytokine secretion by a significant fraction of the T-cell population. Neutralizing antibodies inhibit SEB-mediated T-cell activation by blocking the toxin's interaction with the TCR or MHC-II and provide protection against the debilitating effects of this superantigen. We derived and searched a set of monoclonal mouse anti-SEB antibodies to identify neutralizing anti-SEB antibodies that bind to different sites on the toxin. A pair of non-cross-reactive, neutralizing anti-SEB monoclonal antibodies (MAbs) was found, and a combination of these antibodies inhibited SEB-induced T-cell proliferation in a synergistic rather than merely additive manner. In order to engineer antibodies more suitable than mouse MAbs for use in humans, the genes encoding the VL and VH gene segments of a synergistically acting pair of mouse MAbs were grafted, respectively, onto genes encoding the constant regions of human Ig and human IgG1, transfected into mammalian cells, and used to generate chimeric versions of these antibodies that had affinity and neutralization profiles essentially identical to their mouse counterparts. When tested in cultures of human peripheral blood mononuclear cells or splenocytes derived from HLA-DR3 transgenic mice, the chimeric human-mouse antibodies synergistically neutralized SEB-induced T-cell activation and cytokine production.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Potent Neutralization of Staphylococcal Enterotoxin B by Synergistic Action of Chimeric Antibodies

et al. 2010

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“…However, the use of NHP in pre-clinical safety issues raises several questions. The relevance of the cynomolgus or rhesus monkey is often far less optimal than too often claimed (Descotes and Gouraud, 2008). When designing a safety study, it is crucial to select the most relevant animal species, not only based on species cross-reactivity but also on knowledge of target affinity, functional potency, and pharmacological relevance (Chapman et al, 2007).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

The minipig as an alternative non-rodent model for immunogenicity testing using the TNFα blockers adalimumab and infliximab

Mierlo

Cnubben

Wouters

et al. 2013

Journal of Immunotoxicology

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Immunogenicity is a major issue of concern for monoclonal antibodies used in human diseases and is by default mainly determined in non-human primates (NHP), as target molecules are considered most similar in NHP compared to human. In this manuscript the predictive value of immunogenicity testing in minipigs for human safety is evaluated, as the immune system of the pig is functionally similar to that in other mammalian species. Adalimumab and infliximab (both monoclonal antibodies blocking TNFa) were used as model substances. Female Gö ttingen minipigs (4/group) were treated every other week with low (0.1 mg/kg), mid (1.0 mg/kg), or high dose (5 mg/kg) adalimumab or 5 mg/kg infliximab subcutaneous (SC) over a period of 8 weeks. After first and last dosing, pharmacokinetic analysis was performed. Anti-drug antibodies (ADAs) were measured on several time points. Furthermore, hematology, clinical chemistry, body weight, clinical signs, and histopathology of several organs were evaluated. No signs of toxicity of the treatments were observed in the limited organs and tissues collected. Eleven out of 12 minipigs treated with adalimumab elicited a detectable ADA response. Induction of ADA was correlated with decreased plasma levels of adalimumab. Infliximab clearance was comparable after first and last dose. Therefore, the presence of ADA directed to infliximab was considered highly unlikely. It was concluded that the minipig and NHP showed comparable suitability for immunogenicity prediction in humans. More studies with other biopharmaceutical products are needed to strengthen the status of the minipig as an alternative model for immunotoxicity testing including immunogenicity.

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“…werden hier subsumiert. Auch einige der neurologischen und kardialen Nebenwirkungen werden vorderhand hier klassifiziert [7]. wenig ändern.…”

Section: Jddg | 6˙2010 (Band 8)unclassified

“…B. Infusionsreaktionen oder Induktion von substanzspezifischen Antikörpern und Hypersensitivitätsreaktionen. Sie können aus immuntoxikologischer und allergologischer Sicht vereinfacht in fünf pathophysiologisch orientierte Subgruppen eingeteilt werden (Abbildung 1) [7], für welche auch die Typenbezeichnung ␣ bis vorgeschlagen wurden [8].…”

Section: Introductionunclassified

“…Bald wurde ein unspezifisches ZytokinRelease-Syndrom, teilweise schon bei der ersten Infusion beobachtet, das in Fieber, Nausea und Exanthemen bis hin zu Multiorganversagen resultierte [1]. Die zunehmende Anwendung von sogenannten Biologika bei Tumoren, Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Erkrankungen wie der Psoriasis [2,3] Abbildung 1: Vorgeschlagene Klassifikation unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf Biologika (modifiziert nach [7,8]). Bei oft nicht gesichertem Pathomechanismus (z.…”

unclassified

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Unerwünschte Arzneimittelreaktionen auf Biologika

Scherer

Spoerl

Bircher

2010

J Deutsche Derma Gesell

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Übersichtsarbeit 411Einleitung Aufgrund der 1975 von Köhler, Milstein und Jerne beschriebenen Hybridomtechnik ist es vor rund 30 Jahren erstmals gelungen monoklonale murine Antikörper primär für die Diagnostik, später auch für therapeutische Zwecke zu entwickeln. Einer der ersten Antikörper war Muromonab, der in der Therapie der Transplantatabstoßung eingesetzt wurde. Bald wurde ein unspezifisches ZytokinRelease-Syndrom, teilweise schon bei der ersten Infusion beobachtet, das in Fieber, Nausea und Exanthemen bis hin zu Multiorganversagen resultierte [1]. Die zunehmende Anwendung von sogenannten Biologika bei Tumoren, Autoimmunkrankheiten und entzündlichen Erkrankungen wie der Psoriasis [2,3] Abbildung 1: Vorgeschlagene Klassifikation unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf Biologika (modifiziert nach [7,8]). Bei oft nicht gesichertem Pathomechanismus (z. B. Immunogenität, Immundeviation), ist eine Zuordnung nicht abschließend möglich. Abkürzungen: ADR = unerwünschte Arzneimittelwirkung; CYP = Cytochrom P 450; EGFR = epidermal growth factor receptor; GM-CSF = granulocyte-macrophage colony stimulating factor; ISR = Injektionstellenreaktion; PML = progressive multifokale Enzephalopathie; PRCA = pure red cell aplasia (Erythrozytenaplasie); RCM = Röntgenkontrast-mittel; rHu-EP = rekombinantes humanes Erythropoietin.den UAW ist der Pathomechanismus oft nicht eindeutig geklärt [2]. Typen von BiologikaEs werden drei Gruppen von Biologika unterschieden (Tabelle 1):• Zytokine • Antikörper • Fusionsproteine und lösliche Rezeptorkonstrukte Die Nomenklatur (s. a. http://www.amaassn.org/ama/pub/about-ama/our-people/ coalitions-consortiums/united-statesadopted-names-council.shtml) scheint auf den ersten Blick verwirrend [2,11]. Sie ist folgendermaßen aufgebaut: Das die ersten ein oder zwei Silben umfassende Präfix, ist frei für das Präparat wählbar. Das erste Infix steht für die Zielstruktur oder Krankheitsgruppe, z. B. "-li-" oder "-lim-" steht für Immunsystem, "-tu-" für diverse Tumoren, oder "-kin-" für Zytokinantagonisten. Das zweite Infix in der zweitletzten Silbe steht für die Speziesanteile des Antikör-pers, z. B. "-u-" (humaner Antikörper), "-mo-" (muriner Antikörper) und "-xi-" (chimärer Antikörper) (Tabellen 2, 3). Das Suffix der letzten Silbe "-mab" steht für monoklonaler Antikörper oder Antikörperfragmente. Andere Endsilben sind "-cept" für Rezeptoren und "-inib" für Rezeptorenblocker [11]. So ist der Name des Anti-IgE-Antikörpers Omalizumab folgendermaßen zusammengesetzt: Frei wählbares Präfix "Oma-", "-li-" für das Immunsystem als Target, "-zu-" humanisiert für die Quelle und "-mab" für den monoklonalen Antikörper. Der unterschiedliche Anteil an tierischen und humanen Proteinen hat einen entscheidenden Einfluss auf die Antigenizität und somit auf die Induktion von Antikörpern [12] (Tabellen 2,3). Die vorgeschlagene Nomenklatur für Interleukin (IL)-Antagonisten lautet folgendermaßen: "-nakin" steht für Interleukin-1-Derivate, wie bei Anakinra, "-onakin" für IL-1a, "-benakin" für IL-1b, "-leukin" für IL-2, "-trak...

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Clinical immunotoxicity of therapeutic proteins

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Potent Neutralization of Staphylococcal Enterotoxin B by Synergistic Action of Chimeric Antibodies

Potent Neutralization of Staphylococcal Enterotoxin B by Synergistic Action of Chimeric Antibodies

The minipig as an alternative non-rodent model for immunogenicity testing using the TNFα blockers adalimumab and infliximab

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen auf Biologika

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