Classifying variants in the CHEK2 gene: the importance of collaboration

Espenschied, Carin R.; Kleiblová, Petra; Richardson, Melville; Soukupová, Jana; Zemánková, Petra; Vočka, Michal; Smith, Laura P.; Dolinsky, Jill S.; Gau, Chia-Ling; Kleibl, Zdeněk

doi:10.1016/s0959-8049(17)30161-2

Cited by 2 publications

(3 citation statements)

References 0 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Recent panel NGS analyses in large cohorts have shown that the CHEK2 mutation rate is one of the highest among non‐ BRCA1/BRCA2 genes in BC in individuals of Ashkenazi Jewish or European ancestry . However, the classification of most missense variants remains uncertain, their assessment is problematic, and nearly one‐third of CHEK2 variants are reported discordantly …”

Section: Introductionmentioning

confidence: 98%

“…[23][24][25][26] However, the classification of most missense variants remains uncertain, 27 their assessment is problematic, 4 and nearly one-third of CHEK2 variants are reported discordantly. 28 In contrast to BC, the association of CHEK2 germline variants with OC risk is disputable. While several case-control studies have not significantly associated the c.1100delC mutation with OC development, 29,30 recent panel NGS analyses in 4,439 and 6,001 OC samples from the US identified CHEK2 as the third most frequently affected susceptibility gene.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer

Kleiblová

Stolařová

Křížová

et al. 2019

Intl Journal of Cancer

View full text Add to dashboard Cite

Germline mutations in checkpoint kinase 2 (CHEK2), a multiple cancer‐predisposing gene, increase breast cancer (BC) risk; however, risk estimates differ substantially in published studies. We analyzed germline CHEK2 variants in 1,928 high‐risk Czech breast/ovarian cancer (BC/OC) patients and 3,360 population‐matched controls (PMCs). For a functional classification of VUS, we developed a complementation assay in human nontransformed RPE1‐CHEK2‐knockout cells quantifying CHK2‐specific phosphorylation of endogenous protein KAP1. We identified 10 truncations in 46 (2.39%) patients and in 11 (0.33%) PMC (p = 1.1 × 10−14). Two types of large intragenic rearrangements (LGR) were found in 20/46 mutation carriers. Truncations significantly increased unilateral BC risk (OR = 7.94; 95%CI 3.90–17.47; p = 1.1 × 10−14) and were more frequent in patients with bilateral BC (4/149; 2.68%; p = 0.003), double primary BC/OC (3/79; 3.80%; p = 0.004), male BC (3/48; 6.25%; p = 8.6 × 10−4), but not with OC (3/354; 0.85%; p = 0.14). Additionally, we found 26 missense VUS in 88 (4.56%) patients and 131 (3.90%) PMC (p = 0.22). Using our functional assay, 11 variants identified in 15 (0.78%) patients and 6 (0.18%) PMC were scored deleterious (p = 0.002). Frequencies of functionally intermediate and neutral variants did not differ between patients and PMC. Functionally deleterious CHEK2 missense variants significantly increased BC risk (OR = 3.90; 95%CI 1.24–13.35; p = 0.009) and marginally OC risk (OR = 4.77; 95%CI 0.77–22.47; p = 0.047); however, carriers low frequency will require evaluation in larger studies. Our study highlights importance of LGR detection for CHEK2 analysis, careful consideration of ethnicity in both cases and controls for risk estimates, and demonstrates promising potential of newly developed human nontransformed cell line assay for functional CHEK2 VUS classification.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 98%

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer

Kleiblová

Stolařová

Křížová

et al. 2019

Intl Journal of Cancer

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Tyto přístupy dalece přesahují možnosti rutinní dia gnostiky a informace o přítomnosti VUS značně komplikuje klinickou využitelnost NGS analýz [23]. Nejednotné hodnocení VUS způsobuje, že téměř třetina dia gnostikovaných CHEK2 variant je reportována diskrepantně [24].…”

Section: Východiskaunclassified

Germline CHEK2 Gene Mutations in Hereditary Breast Cancer Predisposition – Mutation Types and their Biological and Clinical Relevance

Kleiblová¹,

Křížová²,

Lhota³

et al. 2019

Klin Onkol

View full text Add to dashboard Cite

Východiska: Dědičné mutace v genu CHEK2 kódujícím CHK2 proteinkinázu způsobují středně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu (breast cancer-BC) a dalších nádorových onemocnění. Vysoká populační variabilita CHEK2 mutací a výskyt vzácných missense variant nejasného významu (variants of unknown clinical significance-VUS) komplikuje odhad rizika vzniku nádorových onemocnění u nosičů germinálních variant. Soubor pacientů a metody: Mutační analýzu CHEK2, vč. analýzy velkých přestaveb, jsme provedli u 1 526 vysoce rizikových pacientek s BC a 3 360 kontrol z ČR. Nalezené VUS jsme klasifikovali pomocí funkční analýzy v modelovém systému lidské buněčné linie RPE1-CHEK2-KO, ve které byly obě endogenní alely inaktivovány metodou CRISPR/ Cas9. Výsledky: Četnost 10 různých trunkačních mutací CHEK2 byla významně vyšší u pacientek s BC (2,62 %) než u kontrol (0,11 %; p = 4,1 × 10 −12), 23 různých missense variant jsme nalezli u 4,5 % pacientek a 4,0 % kontrol. Nejčastější alteraci představovala p.I157T se srovnatelnou četností u pacientek a kontrol (3,08 vs. 3,10 %). Funkční analýza identifikovala u 9 VUS zásadní poruchu kinázové aktivity, zatímco u dalších 9 zachovanou kinázovou aktivitu. Zbývající VUS a p.I157T byly částečně funkční. Riziko BC zvyšovaly trunkační mutace (OR 8,19; 95% CI 4,11-17,75) a nefunkční missense mutace (OR 4,06; 95% CI 1,37-13,39). Částečně funkční (vč. p.I157T) a plně funkční missense varianty riziko neovlivňovaly. Pacientky s trunkačními a funkčně-defektními missense variantami CHEK2 vyvinuly BC (převážně ER-pozitivní s vyšším gradingem) v průměrném věku 44,4 a 50,7 roku a signifikantně častěji vyvinuly sekundární tumory než nosičky mutací v BRCA1/ BRCA2/ PALB2/ p53 a nenosičky. Závěr: Dědičné mutace v genu CHEK2 představují významnou komponentu dědičného BC v ČR. Riziko vzniku onemocnění u nosičů patogenních mutací CHEK2 se zvyšuje s počtem příbuzných s BC a dalšími nádory v rodině. U asymptomatických nosičů je indikována dispenzarizace (jednou ročně ultrazvuk, mamografie nebo magnetická rezonance) od 40 let věku a chirurgická prevence v závislosti na rodinné anamnéze. Prevence vzniku dalších nádorů je ke zvážení dle výskytu nádorových onemocnění v rodině. Klíčová slova karcinom prsu-CHEK2-dědičné mutace-varianty nejasného významu-funkční analýza Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

show abstract

Classifying variants in the CHEK2 gene: the importance of collaboration

Cited by 2 publications

References 0 publications

Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer

Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer

Germline CHEK2 Gene Mutations in Hereditary Breast Cancer Predisposition – Mutation Types and their Biological and Clinical Relevance

Contact Info

Product

Resources

About