Class I and class III phosphoinositide 3-kinases are required for actin polymerization that propels phagosomes

Bohdanowicz, Michal; Cosı́o, Gabriela; Backer, Jonathan M.; Grinstein, Sergio

doi:10.1083/jcb.201004005

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“…Early phagosomes contained both type II PI4Ks, which is in line with earlier reports (5,43). In contrast, phagolysosomes and lysosomes contained PI4KIIα (our data, and refs.…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 82%

“…However, in vivo, PI(3)P is thought to be mainly generated by the class III PI3K Vps34 (26). Here, an antibody that specifically inhibits Vps34 activity (5,(27)(28)(29), blocked PLF (Fig. 4A) and decreased LBP contents in PI(3)P to the same degree as the PI3K inhibitors WM, 3-MA, or Pik-93 (Fig.…”

Section: Plf Requires Phosphatidylinositol 4-phosphate and Phosphatidmentioning

confidence: 99%

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Phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 3-phosphate regulate phagolysosome biogenesis

Jeschke

Zehethofer

Lindner

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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Professional phagocytic cells ingest microbial intruders by engulfing them into phagosomes, which subsequently mature into microbicidal phagolysosomes. Phagosome maturation requires sequential fusion of the phagosome with early endosomes, late endosomes, and lysosomes. Although various phosphoinositides (PIPs) have been detected on phagosomes, it remained unclear which PIPs actually govern phagosome maturation. Here, we analyzed the involvement of PIPs in fusion of phagosomes with various endocytic compartments and identified phosphatidylinositol 4-phosphate [PI(4)P], phosphatidylinositol 3-phosphate [PI(3)P], and the lipid kinases that generate these PIPs, as mediators of phagosome–lysosome fusion. Phagosome–early endosome fusion required PI(3)P, yet did not depend on PI(4)P. Thus, PI(3)P regulates phagosome maturation at early and late stages, whereas PI(4)P is selectively required late in the pathway.

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“…Early phagosomes contained both type II PI4Ks, which is in line with earlier reports (5,43). In contrast, phagolysosomes and lysosomes contained PI4KIIα (our data, and refs.…”

Section: Discussionsupporting

confidence: 82%

Section: Plf Requires Phosphatidylinositol 4-phosphate and Phosphatidmentioning

confidence: 99%

Phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 3-phosphate regulate phagolysosome biogenesis

Jeschke

Zehethofer

Lindner

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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“…However, most of the evidence has been collected at the plasma membrane, and it is unclear whether lipids control actin dynamics on lysosomal organelles. Until recently it was thought that the human class III phosphoinositide 3-kinase (PI3K) subunit Vps34 (also known as PIK3C3) did not play a role in the regulation of actin remodeling; however, Grinstein and colleagues have reported that both class I and class III PI3Ks play a crucial role in regulating actin polymerization on phagosomal membranes (Bohdanowicz et al, 2010). Here, we determined the effect of regulatory lipids on actin dynamics at the vertex ring.…”

Section: Snares and Hops Regulate Actin Enrichmentmentioning

confidence: 99%

“…Depending on the cellular function, the polymerization of actin deforms membranes into a variety of shapes including pseudopods, lamellipodia, filopodia, podosomes and pedestals (Albiges-Rizo et al, 2009;Hartwig and Yin, 1988;Mogilner and Keren, 2009;Vallance and Finlay, 2000). In most pathways, the regulation of actin polymerization has been linked to lipids including PtdIns(4,5)P 2 and cholesterol, and more recently 3-phosphoinositides (Babst et al, 2000;Bohdanowicz et al, 2010;Rozelle et al, 2000). During vacuole fusion, actin remodeling occurs at two distinct stages of the pathway.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

SNAREs, HOPS, and regulatory lipids control the dynamics of vacuolar actin during homotypic fusion

Karunakaran

Sasser

Rajalekshmi

et al. 2012

Journal of Cell Science

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SummaryHomotypic vacuole fusion requires SNAREs, the Rab Ypt7p, the tethering complex HOPS, regulatory lipids and actin. In Saccharomyces cerevisiae, actin functions at two stages of vacuole fusion. Pre-existing actin filaments are depolymerized to allow docking and assembly of the vertex ring (a microdomain enriched in proteins and lipids that mediate fusion). Actin is then polymerized late in the pathway to aid fusion. Here, we report that the fusion machinery regulates the accumulation of actin at the vertex ring. Using Cy3-labeled yeast actin to track its dynamics, we found that its vertex enrichment was abolished when actin monomers were stabilized by latrunculin-B, independent of the extent of incorporation. By contrast, stabilization of filamentous actin with jasplakinolide markedly augmented actin vertex enrichment. Importantly, agents that inhibit SNAREs, Ypt7p and HOPS inhibited the vertex enrichment of actin, demonstrating that the cytoskeleton and the fusion machinery are interdependently regulated. Actin mobilization was also inhibited by ligating ergosterol and PtdIns(3)P, whereas the ligation or modification of PtdIns(4,5)P 2 augmented the vertex enrichment of actin. The proteins and lipids that regulated actin mobilization to the vertex did not affect the total incorporation of Cy3-actin, indicating that actin mobilization and polymerization activities can be dissociated during membrane fusion.

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“…Para que seja possível o englobamento dessa partícula, filamentos de F-actina acumulam-se na região do fagossoma nascente, entretanto, alguns minutos após a formação o fagossomo ocorre despolimerização da Factina para impedir a fusão de membranas intracelulares ao fagossomo. Diferente da fagocitose mediada por receptores Fc, quando o processo é ocorre via receptores CR3, uma segunda onda de polimerização de actina é observada ao redor dos fagossomos maduros e completamente internalizados (Bohdanowics et al, 2010).…”

Section: Fagocitoseunclassified

Caracterização do efeito da crotoxina sobre a funcionalidade dos neutrófilos da medula óssea

Lima¹

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À Cristina, pela orientação, e mais do que isso, pela amizade que construímos ao longo desses 10 anos. Obrigada pela oportunidade de fazer ciência, pela confiança depositada em mim para a realização de mais este trabalho e pelos ensinamentos ao longo desses anos.À Camila, pela ajuda e a companhia para a realização de tantos experimentos.Obrigada por trabalhar ao meu lado, por estar sempre disponível a ajudar e por trabalhar de forma tão dedicada e criteriosa. À Dr. Sandra Sampaio, sempre disponível para uma conversa, uma ajuda, uma discussão de resultado. Obrigada pela colaboração em mais este trabalho e obrigada pela amizade desses 10 anos. À Dr. Cornelia Brunner e à Dr. Katia Fiedler, por terem me recebido tão bem no Laboratório de Química Fisiológica e por terem me ensinado tanto durante minha estada na Alemanha. À Dr. Primavera Borelli, pela colaboração e pela disponibilidade para sempre discutirmos este e outros trabalhos.Ao Dr. Luis Roberto Gonçalves, pela oportunidade de desenvolver mais este trabalho no Laboratório de Fisiopatologia do Instituto Butantan.Ao André Alves, por realizar a purificação da fração crotoxina.A todos os pesquisadores do Laboratório de Fisiopatologia: Cris, Sandra, Luis, Ida, Marcelo, Renata e Diva, pela convivência enriquecedora durante esses 10 anos. .................................................................................................... I. RESUMOEstudos anteriores demonstraram que a crotoxina (CTX), o principal componente do veneno de Crotalus durissus terrifucus, apresenta ação antiinflamatória, inibindo a migração celular e a atividade fagocítica de neutrófilos peritoneais. Esses efeitos inibitórios são prolongados, uma vez que podem ser observados até 14 dias após a administração de uma única dose dessa toxina. Considerando-se a vida média curta dos neutrófilos, é difícil explicar como a ação inibitória da CTX sobre os neutrófilos circulantes e peritoneais persiste por períodos prolongados após a administração de uma única dose da toxina. Dessa forma, o objetivo desse estudo foi avaliar o efeito in vitro e in vivo da CTX sobre a atividade funcional dos neutrófilos da medula óssea de camundongos e alguns dos mecanismos moleculares envolvidos na ação inibitória da CTX sobre as funções avaliadas. Para os ensaios in vitro, os neutrófilos foram incubados com a CTX (0,08 μg/mL), por 1 ou 24 horas. Para os ensaios in vivo, os animais foram pré-tratados com uma única administração de CTX (44 mg/kg), 1 dia antes do isolamento das células. Uma vez obtidos os neutrófilos, os seguintes parâmetros funcionais foram avaliados: quimiotaxia, adesão à fibronectina, fagocitose, produção de espécies reativas do oxigênio e desgranulação. Os resultados obtidos demonstraram que a CTX, in vitro e in vivo, inibiu os processos de quimiotaxia, adesão à fibronectina e fagocitose de partículas opsonizadas, entretanto não alterou a produção de espécies reativas do oxigênio ou a desgranulação em neutrófilos da medula óssea. Esses resultados demonstram que a CTX induz efeito inibitório sobre ...

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Class I and class III phosphoinositide 3-kinases are required for actin polymerization that propels phagosomes

Abstract: Phagosomes formed by engagement of complement receptors (CR3) are moved within macrophages by PI3K-driven formation of actin “comet tails” on the phagosomal membrane.

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Phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 3-phosphate regulate phagolysosome biogenesis

Phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 3-phosphate regulate phagolysosome biogenesis

SNAREs, HOPS, and regulatory lipids control the dynamics of vacuolar actin during homotypic fusion

Caracterização do efeito da crotoxina sobre a funcionalidade dos neutrófilos da medula óssea

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