Chromosome translocations in multiple myeloma

Bergsagel, P. Leif; Kuehl, W. Michael

doi:10.1038/sj.onc.1204641

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“…Bcl-2 and cyclin D1 translocations, found respectively in follicular and mantle cell lymphoma, take place during the V(D)J recombination [21,22]. The cyclin D1, cyclin D3 or c-maf translocations often observed in myelomas are obviously linked to CSR [23]. However c-myc translocation, a typical hallmark of Burkitt lymphoma, is related to either SHM or CSR [24].…”

Section: C-myc 3 0 Rr and Lymphomagenesismentioning

confidence: 99%

Section: C-myc 3 0 Rr and Lymphomagenesismentioning

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“…As the 3 0 RR is not required for CSR-associated IgH breaks or IgH-c-myc translocation, the 3 0 RR exerts its prooncogenic activity from a distance with stage-specific activation of translocated c-myc genes. The recent discovery that the 3 0 RR is necessary for the transcriptional burst occurring at the plasma cell stage [18] suggests that 3 0 RR plays a key role in oncogene deregulation during the frequent IgH translocation events (almost 75%) associated with human myeloma [23].A role for the 3 0 RR in cyclin D1 and bcl-2 deregulation?The genetic hallmark of mantle cell lymphoma, in which mature B-lymphocytes colonize the mantle zone of the lymphoid follicles, is the CCND1 (the cyclin D1 gene) translocation into the IgH locus [21]. Cyclin D1 is a protein implicated in the early phase of the G 1 -M cell cycle.…”

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The IgH 3′ regulatory region and its implication in lymphomagenesis

et al. 2010

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The 3 0 regulatory region (3 0 RR) located downstream of the IgH gene is the master element that controls class switch recombination and sustains high-level transcription at the plasma-cell stage. This latter role suggests that the 3 0 RR may be involved in oncogene deregulation during the frequent IgH translocation events associated with B-cell malignancies. A convincing demonstration of the essential contribution of 3 0 RR in lymphomagenesis has been provided by transgenic animal models. The mouse 3 0 RR shares a strong structural homology with the regulatory regions located downstream of each human Ca gene. Mouse models exploring the role of the 3 0 RR in B-cell physiology and in malignancies should provide useful indications about the pathophysiology of human cell lymphocyte proliferation.Key words: B cells . Cellular proliferation . Oncology IntroductionDuring precursor B-cell differentiation, genes encoding heavy (H) and light chains of an Ig molecule are somatically assembled from germline DNA. This process, named V(D)J recombination, occurs in the bone marrow prior to antigenic challenge. In germinal centers during the antigen-dependent stages, variable (V) regions become the target of somatic hypermutation (SHM) in activated B cells allowing the generation of high-affinity Ig. In mature B cells, class switch recombination (CSR) deletes the constant (C) m region and replaces it with a downstream C H gene. This enables B cells to express various Ig isotypes but still retain antigen specificity. Once activated, B cells differentiate into Ig-secreting plasma cells. During B-cell development all these events (V(D)J recombination, SHM, CSR, Ig synthesis) are coupled with transcriptional accessibility of the IgH loci. IgH transcription is controlled by the functional interactions of multiple promoters, enhancers and insulators spread among the 2.5 megabases of the locus. Among them, the upstream Em enhancer and the 3 0 regulatory region (3 0 RR) stand out as major players. Chromosomal translocations linking oncogenes to these elements are often implicated as the cause of B-cell malignancies. In this brief review of relevant knock-out and transgenic mouse models, we underline how the physiological functions of the IgH 3 0 RR might translate into a critical role in oncogene deregulation during lymphomagenesis.From the El cis-activating element to the 3 0 RR Thirty years ago, Em was the first transcriptional enhancer discovered upstream of the m gene (Fig. 1A) [1][2][3]. Em deletion in mice confirmed its role in controlling access to the locus prior to D-J recombination, but, moreover, showed its dispensability for CSR and SHM [4]. Eventually, several more transcriptional enhancers were identified at the 3 0 end of the locus. hs1,2 was identified 12.5-kb downstream of the mouse Ca (Fig. 1A) 3306Mini-Review differentiation stages, while hs4 is active during the pre-B-cell stage and throughout B-cell development (Fig. 1A) [8,9]. The modest activity of each of the 3 0 RR elements, however, contributes to a synergic...

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Section: C-myc 3 0 Rr and Lymphomagenesismentioning

confidence: 99%

Section: C-myc 3 0 Rr and Lymphomagenesismentioning

confidence: 99%

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The IgH 3′ regulatory region and its implication in lymphomagenesis

et al. 2010

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“…Das Plasmazellmyelom (multiples Myelom, MM) und verwandte Tumoren sind Neoplasien terminal differenzierter BZellen, die Immunglobulin-Gen-Umlagerungen, somatische Hypermutation und den Schwerketten-Switch absolviert haben [4,13,15]. Die meisten Fälle (>99%) produzieren ein monoklonales Immunglobulin, das einerseits einen diagnostischen und Verlaufsmarker darstellt und andererseits für einen Teil der klinischen Symptome verantwortlich sein kann.…”

Section: Hauptreferate: Hämatopathologieunclassified

“…

Das manifeste Myelom weist in den meisten Fällen eine diffuse Knochenmarksinfiltration auf und zeigt klinische Symptome, die es gegen das asymptomatische Myelom und die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) abgrenzen.

…”

unclassified

Molekulare Pathologie von Plasmazellneoplasien

Fend¹

2010

Pathologe

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Hauptreferate: HämatopathologieDas Plasmazellmyelom (multiples Myelom, MM) und verwandte Tumoren sind Neoplasien terminal differenzierter BZellen, die Immunglobulin-Gen-Umlagerungen, somatische Hypermutation und den Schwerketten-Switch absolviert haben [4,13,15]. Die meisten Fälle (>99%) produzieren ein monoklonales Immunglobulin, das einerseits einen diagnostischen und Verlaufsmarker darstellt und andererseits für einen Teil der klinischen Symptome verantwortlich sein kann.Das manifeste Myelom weist in den meisten Fällen eine diffuse Knochenmarksinfiltration auf und zeigt klinische Symptome, die es gegen das asymptomatische Myelom und die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) abgrenzen. Dazu gehören osteolytische Lä-sionen, Anämie, Niereninsuffizienz und Hyperkalzämie, die auch als "CRAB complex" bezeichnet werden ("hypercalcemia, renal insufficiency, anemia, bone lesions"), sowie Infektanfälligkeit, Hypogammaglobulinämie und andere Symptome Klassifikation von PlasmazellneoplasienDie aktuelle Klassifikation von Plasmazellneoplasien der WHO ist in . Tab. 1 aufgelistet. Neben dem Plasmazellmyelom (MM), seinen Vorstufen MGUS und asymptomatisches Myelom und seinen Varianten Plasmazellleukämie und asekretorisches Myelom sind die lokalisierten Formen des solitären ossären und des extramedullären Plasmozytoms sowie die verschiedenen Immunglobulin-Ablagerungskrankheiten den Plasmazellneoplasien zugeordnet. Zur Genetik der letztgenannten Erkrankungen sind nur wenige Daten publiziert, die aber für eine enge Verwandtschaft zum MM sprechen.Obwohl das MM selten ein diagnostisches Problem darstellt, können doch einerseits zwischen den verschiedenen Entitäten der Plasmazellneoplasien Abgrenzungsschwierigkeiten entstehen und andererseits in der klinischen Praxis Fäl-le von stark plasmazellulär oder plasmablastisch differenzierten Lymphomen beobachtet werden, die sowohl klinisch als auch morphologisch und phänotypisch einen Graubereich zum MM darstellen. Der letzte Workshop der "Society of Hematopathology" 2009 in Cleveland (Ohio) bot einen guten Überblick über das Spektrum von B-Zell-Neoplasien mit plasmazellulärer Differenzierung [20]. Zytogenetik und Molekulargenetik von Plasmazellneoplasien | Der Pathologe • Supplement 2 • 2010kationen bei anderen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) unterscheiden. In den meisten Fällen von MM ist die Ig-Translokation nicht auf einen Fehler beim primären Ig-Rearrangement zurückzuführen, sondern entsteht während der letzten programmierten Genumlagerung in B-Zellen, während des Schwerkettenaustauschs, bei dem der Wechsel des Ig-Isotyps erfolgt [3,7]. Dadurch gerät das dem Ig-Locus juxtaponierte Onkogen unter die Kontrolle der starken Ig-Enhancer-Regionen, was sich in der Überex-pression eines strukturell meist normalen Proteins äußert.Während bei vielen B-NHL der Translokationspartner subtypspezifisch ist, finden sich beim MM zahlreiche unterschiedliche Partnerregionen. In etwa 90% der Ig-Translokationen beim MM lässt sich eine der in . Tab. 2 aufgeführten häufigen Partnerlo...

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A Potential Pathogenic Role for Aberrant DNA Rearrangements in Bridging Dyscrasias of Undetermined Significance and Lymphoma?

Tsai¹

2005

Arch Dermatol

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Chromosome translocations in multiple myeloma

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The IgH 3′ regulatory region and its implication in lymphomagenesis

The IgH 3′ regulatory region and its implication in lymphomagenesis

Molekulare Pathologie von Plasmazellneoplasien

A Potential Pathogenic Role for Aberrant DNA Rearrangements in Bridging Dyscrasias of Undetermined Significance and Lymphoma?

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