Chemically modified tetracyclines as inhibitors of matrix metalloproteinases

Acharya, Milin; Venitz, Jürgen; Figg, William D.; Sparreboom, Alex

doi:10.1016/j.drup.2004.04.002

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“…8,11 Nesse contexto, análogos como doxiciclina têm sido avaliados na quimioterapia do câncer, induzindo apoptose diretamente ou combinados com agentes antitumorais conhecidos. 12,13 A principal vantagem da ação sinérgica das tetraciclinas (especialmente o análogo doxiciclina) é a tolerância razoável com relação à dose do fármaco, permitindo a redução na administração do agente principal (por exemplo, a cisplatina). 14 Além das tetraciclinas tradicionais, o grande interesse da aplicação dessa classe de moléculas no tratamento de tumores tem direcionado os estudos para um novo conjunto de substâncias análogas, conhecidas como CMT (Chemically Modified Tetracyclines).…”

Section: Introductionunclassified

“…As CMTs possuem o esqueleto básico das tetraciclinas, com a principal alteração sendo a remoção do grupo dimetilamino (DMA) da posição C4. 12 Essa modificação química elimina a ação antibacteriana e, consequentemente, potencializa efeitos secundários. Especificamente no caso das CMTs, o foco terapêutico é prevenir a angiogênese e a metástase, através da inibição de enzimas conhecidas como MMP (matrix metalloproteinase).…”

Section: Introductionunclassified

“…12 Considerando os parâmetros farmacocinéticos para as tetraciclinas utilizadas na clínica médica, somente a tigeciclina não é administrada por via oral, sendo oxitetraciclina, doxiciclina e minociclina administradas tanto por via oral, quanto por via parenteral. 6,15 Em relação à absorção, doxiciclina e minociclina são bem absorvidas pelo organismo e alguns autores têm atribuído uma completa absor-ção desta última.…”

Section: Introductionunclassified

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Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral

Pereira-Maia¹,

Silva²,

Almeida³

et al. 2010

Quím. Nova

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Recebido em 18/5/09; aceito em 4/9/09; publicado na web em 22/2/10 TETRACYCLINES AND GLYCYLCYCLINES: AN OVERVIEW. Tetracyclines exhibits activity to a broad range of Gram-negative and Gram-positive bacteria and this fact allied to the low toxicity, low cost, and the advantage of administration by oral route led to their indiscriminate use, which caused the appearance of bacterial resistance to these agents, wich has restricted its clinical utility, though new applications have emerged. On the other hand, the glycylcyclines, semi-synthetic products are similar to tetracyclines, which are active against many bacteria resistant to tetracycline and other classes of antibiotics. The purpose of this paper is to give an overview of this important class of antibiotics focusing on its coordination chemistry and possible applications.Keywords: tetracyclines; glycylcyclines; antibacterial activity. INTRODUÇÃOA descoberta do primeiro membro da família das tetraciclinas em 1945 por Benjamin Duggar, a clortetraciclina, que é um produto da fermentação natural de uma bactéria do solo, Streptomyces aureofaciens, provocou uma corrida na pesquisa e obtenção de novas tetraciclinas com grande sucesso. Assim, de 1950 a 1970, vários membros da família das tetraciclinas haviam sido desenvolvidos, uns como produtos naturais, outros como produtos semissintéticos e, neste mesmo período, as tetraciclinas figuraram entre os antibióticos mais usados nos Estados Unidos. 1-3Após a descoberta da minociclina em 1972, um longo tempo se passou sem que novas tetraciclinas fossem descobertas até que, no ano de 1993, as glicilciclinas, foram sintetizadas. As glicilciclinas são produtos semissintéticos análogos às tetraciclinas, que são ativos contra inúmeras bactérias resistentes às tetraciclinas e a outras classes de antibióticos. 4 Em 2005, o composto denominado tigeciclina (tygacil TM ), uma glicilciclina derivada da minociclina, que possui um grupo glicilamido na posição C9, foi aprovado para uso clínico pela FDA e, recentemente, o composto denominado PTK-0796, um derivado semissintético da minociclina, tem chamado a atenção, pois entrou em fase I de testes clínicos. 5,6 Tetraciclinas possuem diversas propriedades favoráveis, tais como amplo espectro de ação, baixa toxicidade, baixo custo, e podem ser, na maioria dos casos, administradas por via oral.1,2 Devido a essas propriedades, tetraciclinas em geral têm sido utilizadas indiscriminadamente, o que tem levado ao aparecimento de resistência em um grupo variado de bactérias, principalmente às tetraciclinas de primeira geração, descobertas no período compreendido entre 1950 e 1970, e isto provocou e tem provocado restrições na utilidade clínica destes compostos.3 No entanto, tetraciclinas ainda são bastante úteis na clínica médica e têm sido usadas no tratamento de diversos tipos de infecção.7-9 Além do uso em humanos, tetraciclinas são utilizadas na terapia animal para tratar infecções e promover o crescimento.7 Além disso, tigeciclina e minociclina têm sido indicadas no tratamento de MRSA (Stap...

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Section: Introductionunclassified

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Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral

Pereira-Maia¹,

Silva²,

Almeida³

et al. 2010

Quím. Nova

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“…Antitumor activity and a lack of toxicity has been observed following oral MS-275 administration in human tumor xenograft models [1,3]. MS-275 was safe and achieved concentrations associated with preclinical efficacy in phase I trials of MS-275 alone [4,5]. MS-275 is currently being evaluated in Phase I clinical trials in patients with refractory solid tumors with the drug being administered once weekly in combination with 13-cis-retinoic acid at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins [6].…”

Section: Ms-275 (3-pyridylmethyl-n-{4-[(2-amino-pyenyl0-carbamoyl]-bementioning

confidence: 99%

A liquid chromatography/tandem mass spectrometry assay to quantitate MS-275 in human plasma

Zhao¹,

Rudek²,

Mnasakanyan³

et al. 2007

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis

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A rapid, sensitive and selective method was developed and validated using LC/MS/MS for determination of MS-275 in human plasma. Sample preparation involved a single step liquid-liquid extraction by the addition of 0.2 ml of plasma with 5 ml acetonitrile/n-butyl-chloride. Separation of the compounds of interest, including the internal standard paclitaxel, was achieved on a Waters XTerra C 18 (50 x 2.1 mm i.d., 3.5 μm) analytical column using a mobile phase consisting of acetonitrileammonium acetate (pH 2.9; 2 mM)(60:40, v/v) containing 0.1% formic acid and isocratic flow at 0.15 ml/min for 3 minutes. The analytes were monitored by tandem-mass spectrometry with electrospray positive ionization. Linear calibration curves were generated over the range of 0.5 to 100 ng/ml with values for the coefficient of determination of >0.99. The values for both within day and between day precision and accuracy were well within the generally accepted criteria for analytical methods (<15%). This method was subsequently used to measure concentrations of MS-275 in cancer patients receiving an oral weekly dose of 4 mg/m.

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“…The application of simvastatin was performed avoiding high doses are out of normal prescription 22 , and 10mg/kg a day in rats is a high dose that would correspond in pharmacokinetic terms, to 70mg/kg a day in humans, and these high doses of simvastatin increase the risk of liver failure, kidney diseases, rhabdomyolysis and myalgia 23 . So it was adopted the oral dose of 5mg/kg a day in rats, equivalent to 20 to 40 mg daily dose normally used in humans.…”

Section: Anexo 2 108mentioning

confidence: 99%

O efeito da tetraciclina modificada e sinvastatina na recidiva da movimentação dentária no ligamento periodontal de ratos

Vieira¹

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Chemically modified tetracyclines as inhibitors of matrix metalloproteinases

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Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral

Tetraciclinas e glicilciclinas: uma visão geral

A liquid chromatography/tandem mass spectrometry assay to quantitate MS-275 in human plasma

O efeito da tetraciclina modificada e sinvastatina na recidiva da movimentação dentária no ligamento periodontal de ratos

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