Characteristics and mechanisms of hypothalamic neuronal fatty acid sensing

Abstract

We assessed the mechanisms by which specialized hypothalamic ventromedial nucleus (VMN) neurons utilize both glucose and long-chain fatty acids as signaling molecules to alter their activity as a potential means of regulating energy homeostasis. Fura-2 calcium (Ca(2+)) and membrane potential dye imaging, together with pharmacological agents, were used to assess the mechanisms by which oleic acid (OA) alters the activity of dissociated VMN neurons from 3- to 4-wk-old rats. OA excited up to 43% and inhibited up to 29% of all VMN neurons independently of glucose concentrations. In those neurons excited by both 2.5 mM glucose and OA, OA had a concentration-dependent effective excitatory concentration (EC(50)) of 13.1 nM. Neurons inhibited by both 2.5 mM glucose and OA had an effective inhibitory concentration (IC(50)) of 93 nM. At 0.5 mM glucose, OA had markedly different effects on these same neurons. Inhibition of carnitine palmitoyltransferase, reactive oxygen species formation, long-chain acetyl-CoA synthetase and ATP-sensitive K(+) channel activity or activation of uncoupling protein 2 (UCP2) accounted for only approximately 20% of OA's excitatory effects and approximately 40% of its inhibitory effects. Inhibition of CD36, a fatty acid transporter that can alter cell function independently of intracellular fatty acid metabolism, reduced the effects of OA by up to 45%. Thus OA affects VMN neuronal activity through multiple pathways. In glucosensing neurons, its effects are glucose dependent. This glucose-OA interaction provides a potential mechanism whereby such "metabolic sensing" neurons can respond to differences in the metabolic states associated with fasting and feeding.

Rôle de la détection centrale des lipides dans le contrôle nerveux de la balance énergétique

“…Les ARNm codant des transporteurs tels que FATP1, FATP4, ou le transporteur/récepteur FAT/CD36, ont ainsi été identifiés au niveau de neurones isolés de l'hypothalamus ventromédian, ce qui suggère la possibilité pour ces neurones de lier les acides gras à leur surface [6,7]. Il a été aussi identifié dans ces neurones des ARNm codant des enzymes du métabolisme intracellulaire des acides gras comme l'acyl-CoA synthase (ACS), la carnitine palmitoyltransférase 1a et -1c (CPT1a et 1c) ou la uncoupling protein 2 (UCP2) [7]. L'ARNm codant l'enzyme de synthèse des acides gras (FAS) est aussi exprimé dans ces neurones [7].…”

“…Il a été aussi identifié dans ces neurones des ARNm codant des enzymes du métabolisme intracellulaire des acides gras comme l'acyl-CoA synthase (ACS), la carnitine palmitoyltransférase 1a et -1c (CPT1a et 1c) ou la uncoupling protein 2 (UCP2) [7]. L'ARNm codant l'enzyme de synthèse des acides gras (FAS) est aussi exprimé dans ces neurones [7]. Il faut aussi noter que les astrocytes sont les utilisateurs principaux des acides gras, notamment le palmitate, tandis que d'autres, comme l'arachidonate, sont incorporés dans les phospholipides [8].…”

“…Par une technique d'imagerie calcique, des neurones sensibles aux acides gras ont pu également être identifiés dans une autre région importante de l'hypothalamus, le noyau ventromédian. Dans cette région, ce sont respectivement 43 % et 29 % des neurones qui sont excités ou inhibés par l'acide oléique chez le rat [7]. Dans cette population neuronale, il ne semble pas que les canaux K ATP jouent un rôle important pour expliquer l'effet des acides gras.…”

“…Les effets des acides gras sur l'activité des neurones, indépendamment de leur métabolisme, ont été notamment étudiés in vitro sur des neurones dissociés de l'hypothalamus ventromédian et exposés à de l'acide oléique [6,7]. Parmi les neurones « répondeurs » à l'acide gras, seuls 20 % perdaient cette sensibilité lorsqu'on inhibait CPT1 ou ACS [7].…”

Le rôle du noyau du tractus solitaire dans la détection et l’intégration de multiples signaux métaboliques

“…Plus récemment, nous avons montré, dans des expériences similaires, que la détection de la leucine par les neurones du cmNTS est également intégrée aux signaux neuronaux et hormonaux quement par ces neurones et qui permettraient de les identifier. L'électro-physiologie sur coupes et les injections cérébrales de nutriments ont principalement été appliquées à la caractéri-sation de neurones sensibles au nutriments dans l'hypothalamus médiobasal [9][10][11], mais des neurones sensibles au glucose ont également été identifiés dans plusieurs autres régions hypothalamiques et extra-hypothalamiques [12]. Récemment, la détection des acides aminées par des neurones du cmNTS et son importance dans la régu-lation de la balance énergétique ont été mises en évidence [13], suggérant que la détection centrale des acides aminés dans la régulation de l'homéostasie énergétique est également assurée par plusieurs noyaux cérébraux.…”