Cellular control of gene expression by T-type cyclin/CDK9 complexes

Garriga, Judit; Graña, Xavier

doi:10.1016/j.gene.2004.05.007

Cited by 151 publications

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References 80 publications

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127

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Unclassified

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“…Acting via phosphorylation of the COOH-terminal domain of RNA polymerase II, they promote initiation and elongation of nascent mRNA transcripts (13). Inhibition of the transcriptional CDKs has attracted interest because the most sensitive transcripts are those with short half-lives that encode cell cycle regulators, mitotic regulatory kinases, nuclear factor-nB-responsive gene transcripts, and apoptosis regulators, such as MCL-1 and X-linked inhibitor of apoptosis (14,15). Diminution of levels of these transcripts and their encoded proteins may produce anticancer activity or augment apoptotic responses.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines

Squires¹,

Feltell²,

Wallis³

et al. 2009

Molecular Cancer Therapeutics

153

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Cyclin-dependent kinases (CDK), and their regulatory cyclin partners, play a central role in eukaryotic cell growth, division, and death. This key role in cell cycle progression, as well as their deregulation in several human cancers, makes them attractive therapeutic targets in oncology. A series of CDK inhibitors was developed using Astex's fragment-based medicinal chemistry approach, linked to high-throughput X-ray crystallography. A compound from this series, designated AT7519, is currently in early-phase clinical development. We describe here the biological characterization of AT7519, a potent inhibitor of several CDK family members. AT7519 showed potent antiproliferative activity (40-940 nmol/L) in a panel of human tumor cell lines, and the mechanism of action was shown here to be consistent with the inhibition of CDK1 and CDK2 in solid tumor cell lines. AT7519 caused cell cycle arrest followed by apoptosis in human tumor cells and inhibited tumor growth in human tumor xenograft models. Tumor regression was observed following twice daily dosing of AT7519 in the HCT116 and HT29 colon cancer xenograft models. We show that these biological effects are linked to inhibition of CDKs in vivo and that AT7519 induces tumor cell apoptosis in these xenograft models. AT7519 has an attractive biological profile for development as a clinical candidate, and the tolerability and efficacy in animal models compare favorably with other CDK inhibitors in clinical development. Studies described here formed the biological rationale for investigating the potential therapeutic benefit of AT7519 in cancer patients. [Mol Cancer Ther 2009;8(2):324 -32]

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines

Squires¹,

Feltell²,

Wallis³

et al. 2009

Molecular Cancer Therapeutics

153

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“…In an effort to create an inducible system that would respond to HIV infection, we placed HIV-1 LTR, up to and including the TAR element, upstream of the core hsp70 promoter. Both HIV-1 LTR and hsp70 promoters are similarly regulated and require PTEF-b for release of elongation block and activation of transcription [23,24]. Our design assumed that transcription from the viral LTR would result in TAR loop formation to which Tat would bind and recruit PTEF-B.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Tat-regulated expression of RNA interference: Triggers for the treatment of HIV infection

Unwalla

Rossi

2008

Curr HIV/AIDS Rep

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“…Enfin, d'autres membres de la famille des Cdk exercent des fonctions indépendantes du cycle cellulaire. Tel est le cas, par exemple, de Cdk9 qui est impliquée plus particulièrement dans la régulation de la transcription via la phosphorylation du domaine carboxy-terminal de l'ARN polymérase II [18]. Un rôle important a été décrit pour cette kinase dans la régulation transcriptionnelle de l'adipogenèse.…”

Section: Transcriptionunclassified

Le double jeu des régulateurs du cycle cellulaire

et al. 2011

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> Depuis la découverte des cyclines, de nombreuses études illustrent le rôle émergent des régulateurs du cycle cellulaire dans différentes fonctions métaboliques telles que l'adipogenèse, l'homéostasie glucidique et la dépense énergé-tique. L'étude de différents modèles murins, au travers de l'invalidation d'acteurs du cycle cellulaire tels que des cyclines (Cyc) ou des kinases dépendantes des cyclines (Cdk), ou celle de facteurs de transcription, a permis de mettre à jour leur rôle prépondérant dans ces différentes voies métaboliques. Dans cette revue, nous explorerons les différents rôles des régulateurs du cycle cellulaire, indépendamment de leur contrôle sur la prolifération. < En plus de leur rôle dans la régulation de la prolifération, et indé-pendamment, les acteurs du cycle cellulaire influencent le contrôle du métabolisme. En effet, ils sont capables de mettre en place une réponse métabolique adaptée en fonction du statut de la cellule.Les acteurs du cycle cellulaire dans la différenciation adipocytaire Les deux phases du processus de différenciation adipocytaire Le tissu adipeux blanc est l'organe essentiel de stockage d'énergie dans le corps, son principal rôle étant de fournir de l'énergie, via les lipides, aux autres tissus en cas de nécessité. Cette fonction est assurée par le processus de lipolyse qui consiste en la dégradation des triglycérides (TG) en glycérol et acides gras libres (FFA pour free fatty acids) [4]. À l'inverse, le tissu adipeux blanc a également un rôle de synthèse et de stockage des acides gras. L'étude du dévelop-pement du tissu adipeux est très pertinente comme modèle d'étude de l'implication des acteurs du cycle cellulaire dans le métabolisme puisqu'il met en jeu à la fois la prolifération et la différenciation. En effet, le mécanisme d'adipogenèse correspond à la succession de deux événements majeurs : la prolifération de précurseurs (préadi-pocytes) et leur différenciation en adipocytes matures (Figure 2). Une relation étroite a été établie entre ces deux processus cellulaires au cours du programme de différenciation adipocytaire [5]. Les étu-des in vivo entreprises afin de déterminer les mécanismes molécu-laires au cours de l'adipogenèse étant limitées, des modèles in vitro utilisant des lignées préadipocytaires de cellules murines 3T3-L1 ont

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Cellular control of gene expression by T-type cyclin/CDK9 complexes

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Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines

Biological characterization of AT7519, a small-molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases, in human tumor cell lines

Tat-regulated expression of RNA interference: Triggers for the treatment of HIV infection

Le double jeu des régulateurs du cycle cellulaire

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