Blood transcriptome profiling identifies 2 candidate endotypes of atopic dermatitis

Möbus, Lena; Rodríguez, Elke; Harder, Inken; Boraczynski, Nicole; Szymczak, Silke; Hübenthal, Matthias; Stölzl, Dora; Gerdes, Sascha; Kleinheinz, Andreas; Abraham, Susanne; Heratizadeh, Annice; Handrick, Christiane; Haufe, Eva; Werfel, Thomas; Schmitt, Jochen; Weidinger, Stephan

doi:10.1016/j.jaci.2022.02.001

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“…These observations argue against the role of IL-17A as part of AD inflammation, rather, its presence is part of an effector response against S. aureus (47, 53). Of interest, AD lesional IL-17A expression decreases after dupilumab treatment (54), further supporting its presence is in response to an increase in type 2 inflammation and S. aureus. While recurrent skin infections are common in AD patients, invasive staphylococcal infections are relatively rare and opportunistic fungal infections are absent in AD patients (55).…”

Section: Pathogenesis Of Atopic Dermatitismentioning

confidence: 81%

Atopic dermatitis: Is innate or adaptive immunity in control? A clinical perspective

Ong

2022

Front. Immunol.

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Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disease with barrier defects and immune dysregulations. The pathogenesis of AD involves the physical barrier as well as epithelial cells, which are considered a vital part of the innate immunity of the skin. The importance of filaggrin mutations in the pathogenesis of AD has also been well-established with reproducible results around the world in multiple studies and ethnic groups. This protein plays an important role in skin barrier functions and further reaffirms barrier defects as one of the primary causes of AD. The main epithelial cells, keratinocytes, function as a major sentinel for the skin in detecting danger signals or microbial pathogens, and trigger downstream immune responses. In AD, these cells express TSLP, IL-33 and IL-25, which lead to downstream systemic production of type 2 cytokines. In spite of major advances in our understanding of the innate immunity of AD, recent success in the systemic therapeutics of AD have focused on targeting the products of the adaptive immunity, particularly cytokines produced by T cells. In addition to type 2 cytokines, type 17 cytokines have also been implicated in the pathogenesis of AD. The current review examines the implications of these cytokines in AD from clinical perspectives.

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Section: Pathogenesis Of Atopic Dermatitismentioning

confidence: 81%

Atopic dermatitis: Is innate or adaptive immunity in control? A clinical perspective

Ong

2022

Front. Immunol.

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“…Moreover, Möbus et al recently performed a blood mRNA sequencing study on 91 AD patients and segregated the population into two distinct clusters, with striking differences for transcripts involved in eosinophil signaling. Based on that, they divided AD patients into eosinophil high and eosinophil low endotypes [ 15 ]. Interestingly, one of the top central genes in the eosinophil-high AD-endotype group was H 4 R. Accordingly, we and others have previously shown that the H 4 R displays a particularly strong expression in eosinophils compared to other immunologically relevant cells [ 13 ].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Histamine Activates Human Eosinophils via H2R and H4R Predominantly in Atopic Dermatitis Patients

Beyer

Kabatas

Mommert

et al. 2022

IJMS

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Atopic dermatitis (AD) is maintained by a variety of cells and inflammatory mediators, including eosinophils and histamine. We recently reported that eosinophils from AD patients highly express the H4R. However, its immunomodulatory function in eosinophils is still largely unexplored. In this study, transcriptome analysis of blood eosinophils from AD patients stimulated with histamine and the H4R agonist ST-1006 revealed several regulated genes (e.g., IL-18R, IL-1RL1, PDE4B, CXCR4) involved in inflammation. Subsequently, the impact of histamine on one of the strongly regulated genes, the IL-18 receptor (IL-18Rα), was investigated in detail. Stimulation with histamine induced the upregulation of IL-18Rα at mRNA and at the protein level in human eosinophils, which was more pronounced in cells from AD patients than in cells from healthy controls. IL-18 was upregulated via histamine as well. After pre-incubation with histamine and IFN-γ, subsequent stimulation with IL-18 resulted in an increased ECP mRNA expression. The activation of eosinophils by histamine, in combination with IFN-γ and IL-5, was also accompanied by an upregulation of CD69. Thus, our results indicate a crucial role of histamine in the upregulation of the IL-18/IL-18R axis and in the activation of human eosinophils from AD patients.

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“…Erst kürzlich konnten Patienten mit AD durch Transkriptomanalysen von Blut-Leukozyten in zwei große Untergruppen eingeteilt werden, die einen "eosinophilenreichen" von einem "eosinophilenarmen" Endotyp unterscheiden. 9 Weitere Nachweise zur Krankheitsheterogenität wurden kürzlich aus einer dänischen Langzeit-Beobachtungsstudie berichtet, in der insbesondere bei denjenigen Kindern und Jugendlichen spätere Aeroallergien auftraten, die bereits vor dem ersten Geburtstag an einer mittelschweren bis schweren AD erkrankten. 10 Bei einer späteren Manifestation der AD konnte dieser Zusammenhang nicht gefunden werden.…”

Section: Pathophysiologieunclassified

“…Einige Studienergebnisse aus der letzten Zeit untermauern die schon früher formulierte Hypothese, dass die AD eine größere Heterogenität als andere dermatologische Krankheitsbilder aufweist. Erst kürzlich konnten Patienten mit AD durch Transkriptomanalysen von Blut‐Leukozyten in zwei große Untergruppen eingeteilt werden, die einen „eosinophilenreichen“ von einem „eosinophilenarmen“ Endotyp unterscheiden 9 . Weitere Nachweise zur Krankheitsheterogenität wurden kürzlich aus einer dänischen Langzeit‐Beobachtungsstudie berichtet, in der insbesondere bei denjenigen Kindern und Jugendlichen spätere Aeroallergien auftraten, die bereits vor dem ersten Geburtstag an einer mittelschweren bis schweren AD erkrankten 10 .…”

Section: Pathophysiologieunclassified

Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe

Buhl

Werfel

2023

J Deutsche Derma Gesell

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ZusammenfassungDie atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch‐entzündliche Hauterkrankung, zu der in den vergangenen Jahren viele neue Erkenntnisse durch ein besseres Verständnis vor allem von Pathophysiologie, Begleiterkrankungen und Therapeutika gewonnen wurden. In dieser Übersichtsarbeit werden hierzu neue und praxisrelevante Ergebnisse aus der aktuellen Forschung vorgestellt. In der Diagnostik der AD und zu verschiedenen Subtypen wurden viele Studien durchgeführt, dennoch hat sich hier bislang kein diagnostischer Biomarker oder klinischer Prädiktor für ein Therapieansprechen in der klinischen Routine etabliert. Für die topische Behandlung sind einige Wirkstoffe wie Januskinase (JAK)‐Inhibitoren in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Prüfung oder bereits in anderen Ländern zugelassen, die wahrscheinlich auch bei uns bald zur Behandlung von bestimmten Ekzem‐Unterformen zur Verfügung stehen werden. Die aktuellen Systemtherapeutika umfassen zwei Antikörper zur Inhibition der Interleukin (IL)‐4/13‐Signalkaskaden sowie drei JAK‐Inhibitoren mit etwas unterschiedlichen Effektivitäts‐ und Sicherheitsprofilen. Unter den in der Entwicklung fortgeschrittenen Antikörpertherapien zur AD finden sich als vielversprechende neue Ziele die Blockade der IL‐31‐Wirkung, des Neurokinin‐1‐Rezeptors auf sensorischen Neuronen sowie die Inhibition der OX40/OX40L‐Achse zur Interaktion von kutanen dendritischen Zellen und T‐Lymphozyten. Primäre Prävention und Modulation des sequenziellen Krankheitsgeschehens sowie Effekte auf Begleiterkrankungen durch frühzeitige therapeutische Intervention werden wichtige Fragen in der zukünftigen Forschung zur AD sein.

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Blood transcriptome profiling identifies 2 candidate endotypes of atopic dermatitis

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Atopic dermatitis: Is innate or adaptive immunity in control? A clinical perspective

Atopic dermatitis: Is innate or adaptive immunity in control? A clinical perspective

Histamine Activates Human Eosinophils via H2R and H4R Predominantly in Atopic Dermatitis Patients

Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe

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