Biologia molecular da doença de Alzheimer: uma luz no fim do túnel?

Abstract

que se seguiram, sua memória deteriorou rapidamente e ela passou a apresentar parafasias, apraxia e desorientação espacial. A paciente faleceu quatro anos e meio após o início dos sintomas. O exame anatomopatológico revelou um cérebro claramente atrofiado e, microscopicamente, a presença de fusos neurofibrilares, placas senis e perda neuronal.Os achados de Alzheimer 6,7 serviram como base para a investigação de três grandes áreas: 1) quadro clínico e progressão dos sintomas; 2) anatomopatologia; e 3) correlação entre o quadro clínico e a patologia cerebral. Apesar do evidente avanço de nosso conhecimento nessas áreas [8][9][10][11] , a questão fundamental sobre a doença de Alzheimer ainda permanece sem resposta: Qual é a origem dos fusos neurofibrilares e das placas senis? Essa pergunta começou a ser respondida, de forma mais concreta, nos últimos anos, quando importantes avanços metodológicos e tecnológicos permitiram a abertura de uma nova área de pesquisa da doença: a Biologia Molecular.A presença de fusos neurofibrilares é considerada fundamental para o desenvolvimento da DA, e sua concentração e distribuição têm sido consistentemente correlacionadas com a gravidade da demên-cia 12 . Sabe-se, hoje, que os fusos neurofibrilares são predominantemente formados por acumulações de pares de filamentos espiralados (PHF), e que a proteína associada a microtúbulos -tau -é um de seus componentes fundamentais 13 . A tau é uma proteína que promove a polimerização de tubulina in vitro e agregação de microtúbulos in vivo 14 . É interessante notar que a tau associada aos PHF é anormalmente fosforilada 13 . Além disso, existem evidências sugerindo que a tau fosforilada é menos capaz de polimerizar tubulina, e, ao invés, agrega-se na forma de PHF 15 , o que a torna altamente insolúvel 16 . Como conseqüência, ocorre uma ruptura do citoesqueleto celular que leva, inicialmente, a uma disfunção e, posteriormente, à morte neuronal 16 . Durante os últimos anos, identificaram-se várias regiões da tau que podem, potencialmente, sofrer fosforilação anormal. Além disso, algumas das "cinases" envolvidas nesse processo foram descobertas (e.g., MAP e GSK-3 17,18 ). Entretanto, o processo que leva à fosforilação anormal da tau permanece desconhecido, apesar de existirem indícios sugerindo que a deposição de INTRODUÇÃOEm 1988, as Nações Unidas estimaram que a população mundial era de 5,1 bilhão de pessoas. Destas, 1,2 bilhão habitavam em países desenvolvidos (Europa, Estados Unidos, Canadá, Japão, Austrália, Nova Zelândia e antiga União Soviética), enquanto os demais 3,9 bilhões viviam em países em desenvolvimento 1 . Indivíduos acima de 60 anos de idade representavam 9% do total, 16% daqueles vivendo em países desenvolvidos e 7% em nações do 3 o mundo. Essa diferença proporcional deveu-se, basicamente, a dois fatores: maior taxa de natalidade de países em desenvolvimento (31/1.000/ano), quando comparada à de países desenvolvidos (15/1.000/ano), e uma expectativa de vida ao nascimento de apenas 60 anos em nações menos desenvolvidas, compar...

Influência genética sobre a doença de Alzheimer de início precoce

“…Esse fragmento é mais amiloigênico do que a proteína original, pois tem a propriedade de agregação proteica na parte extracelular dos neurônios. Portanto, uma vez que se encontre em quantidade maior que a normal, seu acúmulo resultará na formação de fibras amiloides gerando as placas senis [14][15][16][17] . Mutações no gene APP já foram associadas com casos de DA precoce 16,18 .…”

“…Os fusos neurofibrilares são formados a partir da proteína tau, que, ao estar anormalmente fosforilada, é menos capaz de polimerizar a tubulina e acaba por provocar uma ruptura do citoesqueleto celular e, por consequência, morte neuronal 14 . O gene MAPT, codificante da proteína tau associada a microtúbulos, produz seis diferentes isoformas, que se diferenciam pela ausência ou presença dos éxons 2, 3 e 10…”

Queixa de problemas com a memória e o diagnóstico de demência

“…Acredita-se hoje que a deterioração intelectual característica da doença de Alzheimer (DA) não é uma consequência inevitável do processo de envelhecimento. Fatores genéticos (mutações nos genes da "proteína precursora de amilóide", "presenilina 1" e "presenilina 2") parecem desempenhar papel fundamental nas formas familiares da doença com início pré-senil, podendo também funcionar como fatores de risco em alguns casos de início tardio (apolipoproteína E, butirilcolinesterase-K, mutações no cromossomo 12) [4][5][6] . Em outras palavras, fatores genéticos e ambientais específicos 7 contribuem para que alguns idosos (mas não todos) tornem-se particularmente vulneráveis ao desenvolvimento de declínio intelectual.…”

Tratamento da doença de Alzheimer: avaliação crítica sobre o uso de anticolinesterásicos

“…A doença de Alzheimer (DA) tem sido associada a uma série de alterações genéticas, neuropatológicas, e neurofisiológicas 1 . As anormalidades nos sistemas cerebrais que utilizam acetilcolina são consideradas características da doença e incluem: (1) redução desproporcionalmente grande na quantidade de acetilcolina 2,3 ; (2) redução de colina-acetiltransferase 2,3 ; (3) degeneração do núcleo basal de Meynert 4,5 ; (4) alteração no número e sensibilidade de receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais 6,7 e; (5) sensibilidade aumentada aos efeitos de drogas anticolinérgicas como a escopolamina 6 .…”