Benzodiazepine, 2. Mitt. 1) Kernresonanzspektroskopische Untersuchung zur Konformation von Benzodiazepinen

Various valuable publications on topographical and electronic aspects of the structure-activity relationships (SAR) of 5-aryl-l,4-benzodiazepin-2-ones are known"5). However, to our surprise we found, that in all these reports conformational preferences of the 5-aryl ring were almost totally ignored. The objective of the present studies is two-fold: (i) to give experimental proof of a rotational isomerism'' and (ii) to evaluate the transmission of electronic effects as probed by 13C chemical shifts. 6,8-Dimethyl-5-(2-fluorophenyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one (KC 6165) was chosen as a model compound for our studies.

NMR Study on Rotational Isomerism in a Lactam‐Type 5‐(2‐Fluorophenyl)‐1,4‐benzodiazepine

Finner¹,

Zeugner²,

Milkowski³

1984

Zur Synthese von [1,2,5]‐Triazepino‐[3,4,5‐jk]‐ und Pyrazino[3,2,1‐jk]carbazol‐Derivaten

Kuckländer

Kuna

1987

Umsetzung des Enaminons 2 rnit p-Benzochinon (1) fiihrt zum Carbazol3, das nach Methylierung zu 5b bzw. Acetylierung zu 5a als Synthon fur die Titelverbindungen eingesetzt wird. Bei der Reaktion von 5a, b mit Hydroxylamin entstehen die Nitrone 7a, b deren Struktur durch Reduktion zu 9 bzw. 10 und Umlagerung zu 12 und 13 chemisch bewiesen werden kann: Carbazol5b wird rnit Hydrazin zum 1,2,5-Triazepino-carbazol 8a umgesetzt. Seine Struktur wird durch Acetylierung zu 8b und spektroskopisch bewiesen. Reaction of the enaminone 2 andp-benzoquinone (1) yields the carbazole 3, which is used as precursor for the title compounds after methylation to 5b or acetylation to 5a. The nitrones 7a, b are formed from 5a, b and hydroxylamine. The structures of 7a, b are proved by reduction to 9 and 10 and rearrangement to 12 and 13. The carbazole 5b reacts with hydrazine to yield the [1,2,51-triazepinocarbazole 8a. The structure of 8a was determined by acetylation to 8b and spectroscopy.Im Rahmen der Strukturvariation von Pirlindol'j2) haben wir die Synthese von Triazepino-und Pyrazino-carbazolen als potentielle Antidepressiva angestrebt. Dazu haben wir das Enaminon 2, dessen Z-Konfiguration basierend auf vorangegangenen Untersuchungen3) bestimmt wurde, aus Hydroxymethylencyclopentanon und p-C hlorethylamin-HC1 dargestellt und in Analogie zu fruheren'. ' ) Untersuchungen rnit p-Benzochinon (1) umgesetzt. Wir erhielten das Carbazol3 in akzeptabler Ausbeute. Auch die Methylierung bzw. Acetylierung des Phenols 3 verlief glatt zum Methylether 5b bzw. zum Ester 5a.Zu Vergleichszwecken seien die spektroskopischen Eigenschaften von 5b genannt. Die C=O-Gruppe absorbiert bei 1640/1650 cm-' im IR-Spektrum (KBr). Im "C-NMR-Spektrum wird das Carbonyl-C bei 191.7 ppm registriert. Das langwellige UV-Maximum liegt bei 3 10 nm (log E = 4.41).Durch intramolekulare Alkylierung eines intermediar gebildeten Oxims, wie sie von Schmitz4) bei der Darstellung von 3,4-Dihydro-isochinolin-N-oxid angewandt wurde, sollte die Umsetzung von 5 rnit Hydroxylamin zum Nitron fuhren. Die spektroskopischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung stehen rnit der cyclischen Struktur 7, nicht aber rnit der eines Oximethers 4 im Einklang. Brandmans) konnte y-halogenierte Ketone rnit Hydroxylamin regioselektiv zum Nitron bzw. 1,2-Oxazin umsetzen. Im vorliegenden Fall ist offenbar die Ringspannung fur die Bildung des Oxazins 4 zu grolj.

Mechanismus der selektiven Bildung von 2‐aminosubstituierten 1,4‐Benzodiazepin‐4‐oxiden und 2‐aminomethylsubstituierten Chinazolin‐3‐oxiden aus Chlormethyl‐chinazolin‐N‐oxiden Störungstheoretische Befunde

Lessel

1994

Die Umsetzung der o-Amino-acetophenon-und -benzophenonoxime l a c mit Chloracetylchlorid zu den 2-Chlormethyl-chinazolin-3-oxiden 6a-c wird rnit Hilfe der Storungstheorie erkliirt. 6a-c reagieren mit Ammoniak und prim. aliphatischen Aminen unter Ringenveiterung zu den 1,4-Benzodiazepinen 16 und 17, mit aromatischen und mit N-sek. Aminen entstehen die Chinazolinderivate 10-13; die Konstitution der Heterocyclen wird rnit NMR-spektroskopischen Methoden gesichert. Die selektive Produktbildung kann mit der relativen thermodynarnischen Stabiliet der jeweiligen 2-Addukte 14 erkliin werden.Chlordiazepoxid (17c; LibriumR) stellt den einzigen pharmazeutisch verwendeten Wirkstoff aus der Stof!klasse der 1,4-Benzodiazepin-4-oxide dar. Sowohl die Bildung der Vorstufe 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxid (6c) aus dem Aminooxim l c und Chloracetylchlorid als auch die sich anschlieBende Umsetzung rnit Methylamin zeigen einen ungewohnlichen Verlauf. Deshalb sollten analoge Reaktionen systematisch durchgefiihrt und rnit quantenchemischen Methoden untersucht werden. UmsetzungenDie Aceto-und Benzophenonoxime la-c wurden zunachst rnit Chloracetylchlorid in Eisessig in die Chinazolinderivate 6a-c iiberfiihrt. Deren Reaktionen rnit N-Nucleophilen ergaben die Heterocyclen 10-13 und 16/17.