<b>Non-Steroid Anti-Inflammatory Agents</b>

Shen, T. Y.; Windholz, T. B.; Rosegay, Avery; Witzel, B. E.; Wilson, AdrianM.; Willett, James D.; Holtz, W. J.; Ellis, Richard L.; Matzuk, A. R.; Lucas, Simon; Stammer, Charles H.; Holly, Frederick W.; Sarett, L. H.; Risley, Edwin A.; Nuss, G. W.; Winter, Charles A.

doi:10.1021/ja00887a038

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“…Este agente NSAI foi estruturalmente planejado por simplificação molecular da indometacina (15), protótipo da classe dos agentes NSAI do grupo dos ácidos aril-acéticos descoberto por Shen e colaboradores, em 1962 27 . O planejamento estrutural do zomepiraco (14) foi inspirado na necessidade de se excluir o sistema indólico do protótipo, responsabilizado pelos efeitos adversos sobre o SNC provocado pela indometacina (15) e metabólitos em alguns pacientes (Esquema 6).…”

Section: Fármacos Sintéticosunclassified

“…A aplicação desta estratégia de simplificação molecular sobre os inibidores de PDE3 (21) e (22), possuindo importantes propriedades cardioativas, permitiu o reconhecimento da similaridade molecular existente entre derivados N-acilidrazônicos e estes compostos cardioativos, estimulando-nos ao planejamento de novos derivados NAH (27,Esquema 11). Estes foram investigados quanto às suas eventuais propriedades cardiotônicas, ampliando as perspectivas de emprego terapêutico desta classe de derivados de contínuo interesse do laboratório, tipicamente simples do ponto de vista estrutural e, portanto, de fácil acesso sintético, atributos fascinantes para o quí-mico medicinal.…”

Section: A Descoberta De Novo Protótipo Cardiotônico Lassbio-294 (37)unclassified

“…Existem relatos na literatura que descrevem a estereoespecificidade na ação dos enântiomeros desta classe de derivados sobre a PDE3 54 . A natureza da sub-unidade estrutural b incluída nos novos derivados NAH (27) inspirou-se no safrol (28) (Esquema 11), principal componente químico do óleo de Sassafrás e amplamente estudado em nosso laboratório como matéria-prima para a síntese de substân-cias bioativas 55 . O reconhecimento do caráter ambidente do sistema benzodioxol presente em (28) decorre da propriedade em interagir com possíveis sítios de reconhecimento molecular de receptores biológicos atuando como aceptor de ligações-H e por interações hidrofóbicas (Esquema 11), simultaneamente, o que o credencia como um atraente bióforo, como comprovam resultados anteriores obtidos no laboratório 55 .…”

Section: Esquema 9 Esquema 10 Estratégia De Simplificação Molecular Nunclassified

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Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

Barreiro¹

2002

Quím. Nova

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Recebido em 24/1/02; aceito em 17/4/02 STRATEGY OF MOLECULAR SIMPLIFICATION IN RATIONAL DRUG DESIGN: THE DISCOVERY OF A NEW CARDIOACTIVE AGENT. In this article are described examples of the successful use of molecular simplification strategy in the discovery of new drugs from bioactive natural products and synthetic compounds. The discovery of a new cardiotonic derivative (37, 2-thienylidene-3,4-methylenedioxybenzoylhydrazine; LASSBio-294), efficiently synthesized from Brazilian natural product and structurally designed by molecular simplification of active pyridazinone compounds reported in the literature, is described. A brief description of the pharmacological profile of this new cardiotonic lead-compound, belonging to the N-acylhydrazone (NAH) class, is also reported herein.Keywords: new cardiotonic derivative; bioactive N-acylhydrazone compound; LASSBio-294. INTRODUÇÃOO processo de descoberta de novos fármacos, atribuição da Quí-mica Medicinal, caracteriza-se por sua complexidade, fruto da multiplicidade de fatores que envolvem o planejamento molecular de novas estruturas capazes de apresentarem os efeitos farmacológicos desejados, com biodisponibilidade adequada ao seu emprego terapêutico, seguro e confortável 1,2 . Em virtude desta multiplicidade de fatores que, além da biodisponibilidade, incluem a toxicidade e o metabolismo, o processo de planejamento racional de novos fármacos envolve vários bilhões de dólares e ocupa milhares de pesquisadores titulados, de diferentes áreas, em diversos laboratórios de pesquisa, tanto industriais como acadêmicos. Este processo representou um desafio insuperável durante muito tempo, começando a ser vencido há ca. 30 anos, pela descoberta da cimetidina (1) 3,4 , primeiro fármaco capaz de prevenir e curar a úlcera péptica. Este fármaco foi planejado para atuar como antagonista seletivo de receptores histaminérgicos do sub-tipo 2 (H-2) e representou, à época de seu lançamento, inovação terapêu-tica singular 4 . O impacto terapêutico da descoberta da cimetidina (1) 3 no tratamento da úlcera péptica despertou o interesse de outros laboratórios industriais farmacêuticos, que desenvolveram outros antagonistas H-2, tipicamente como fármacos "me too" da cimetidina (1, Tagamet  ), empregando como estratégia de modificação molecular o bioisosterismo clássico de anéis 5,6 , inter-alia, ranitidina (2, Zantac Recentemente, face aos impressionantes avanços científico-tecnológicos observados em diversas áreas como a biologia estrutural, molecular e a química computacional, por exemplo, o planejamento racional de novos fármacos tornou-se uma realidade.A Figura 1 ilustra algumas das disciplinas envolvidas com o processo do planejamento racional de fármacos, destacando as tecnologias emergentes, que representaram significativas conquistas científicas do final do século 20, e que influenciarão sobremaneira este processo neste novo século. Vale destacar a contribuição da química computacional 8 e, mais recentemente, da química combinatória 9 que, acoplada ao contínuo desenvolvimento de com...

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Section: Fármacos Sintéticosunclassified

Section: A Descoberta De Novo Protótipo Cardiotônico Lassbio-294 (37)unclassified

Section: Esquema 9 Esquema 10 Estratégia De Simplificação Molecular Nunclassified

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Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

Barreiro¹

2002

Quím. Nova

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“…Indole and their derivatives constitute an important class of heterocyclic compounds with a varied biological activities such as antidepressant [1], antihypertensive [2], antimicrobial [3,4], antiinflammatory [5,6], anticancer [7], antioxidant [8], antirhematoidal and anti-HIV [9,10] and also play vital role in the immune system [11,12]. Indole nucleus is present in many natural products, and widely used as a scaffold in agricultural and medicinal chemistry.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Synthesis, Characterization, Molecular Docking, Cytotoxic and Antioxidant Activities of Di(indolyl)thiazolylpyrazoles

Nagarjuna¹,

Madhusekhar²,

Trinath³

et al. 2017

Med chem

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Some new di(indolyl)thiazolylpyrazoles were prepared from the synthetic intermediate E-1,3-di(1H-indol-3-yl) prop-2-en-1-one under ultrasonication and studied their cytotoxic and antioxidant activities. All the compounds were screened for in vitro cytotoxic activity on three cancer cell lines. The compound 7e exhibited appreciable anticancer activity on NCI-H1299, HCT-166 p53 and PC-3 cancer cell lines. The binding conformation of the target molecules was predicted by docking methodology to explain the biological activities. In fact, the docking studies indicated that could be used as possible leads for therapies against cancers. Amongst all the tested compounds dimethoxy substituted di(indolyl)thiazolylpyrazole (7i) displayed significant radical scavenging activity.

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“…IMC was used as model compound for several studies regarding amorphism. It is an antipyretic and anti-inflammatory drug used in many pharmaceutical preparations (12,13). It has been proposed to have up to four polymorphic forms, though the metastable α-and stable γ-forms are the most commonly studied (14).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Effect of Processing Route on the Surface Properties of Amorphous Indomethacin Measured by Inverse Gas Chromatography

et al. 2012

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Abstract. The aim of this study was to investigate the effect of processing route (i.e., quench cooling and ball milling) on the surface energy heterogeneity and surface chemistry of indomethacin (IMC). Recently developed inverse gas chromatography (IGC) methodology at finite concentrations was employed to determine the surface energy distributions of crystalline, quench cooled and milled IMC samples. Surface properties of crystalline and processed IMC were measurably different as determined by the IGC and other conventional characterization techniques: differential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction. Quench cooled IMC was in fully amorphous form. Milled IMC showed no amorphous character by calorimetric or X-ray diffraction studies. It was demonstrated that both processed IMC samples were energetically more active than the crystalline IMC. In particular, milled IMC exhibited a relatively higher dispersive surface energy and higher surface basicity (electron donor capability). This may be attributed to the creation of surface defect sites or exposure of higher energy crystal facets during the milling process. This study confirms that processing route has notable influence on the surface energy distribution and surface acid-base character. IGC was demonstrated as a powerful technique for investigating surface properties of real-world, heterogeneous pharmaceutical materials.

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Non-Steroid Anti-Inflammatory Agents

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Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

Synthesis, Characterization, Molecular Docking, Cytotoxic and Antioxidant Activities of Di(indolyl)thiazolylpyrazoles

Effect of Processing Route on the Surface Properties of Amorphous Indomethacin Measured by Inverse Gas Chromatography

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