Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: a descoberta de novo agente cardioativo

Abstract

Recebido em 24/1/02; aceito em 17/4/02 STRATEGY OF MOLECULAR SIMPLIFICATION IN RATIONAL DRUG DESIGN: THE DISCOVERY OF A NEW CARDIOACTIVE AGENT. In this article are described examples of the successful use of molecular simplification strategy in the discovery of new drugs from bioactive natural products and synthetic compounds. The discovery of a new cardiotonic derivative (37, 2-thienylidene-3,4-methylenedioxybenzoylhydrazine; LASSBio-294), efficiently synthesized from Brazilian natural product and structurally designed by molecular simplification of active pyridazinone compounds reported in the literature, is described. A brief description of the pharmacological profile of this new cardiotonic lead-compound, belonging to the N-acylhydrazone (NAH) class, is also reported herein.Keywords: new cardiotonic derivative; bioactive N-acylhydrazone compound; LASSBio-294. INTRODUÇÃOO processo de descoberta de novos fármacos, atribuição da Quí-mica Medicinal, caracteriza-se por sua complexidade, fruto da multiplicidade de fatores que envolvem o planejamento molecular de novas estruturas capazes de apresentarem os efeitos farmacológicos desejados, com biodisponibilidade adequada ao seu emprego terapêutico, seguro e confortável 1,2 . Em virtude desta multiplicidade de fatores que, além da biodisponibilidade, incluem a toxicidade e o metabolismo, o processo de planejamento racional de novos fármacos envolve vários bilhões de dólares e ocupa milhares de pesquisadores titulados, de diferentes áreas, em diversos laboratórios de pesquisa, tanto industriais como acadêmicos. Este processo representou um desafio insuperável durante muito tempo, começando a ser vencido há ca. 30 anos, pela descoberta da cimetidina (1) 3,4 , primeiro fármaco capaz de prevenir e curar a úlcera péptica. Este fármaco foi planejado para atuar como antagonista seletivo de receptores histaminérgicos do sub-tipo 2 (H-2) e representou, à época de seu lançamento, inovação terapêu-tica singular 4 . O impacto terapêutico da descoberta da cimetidina (1) 3 no tratamento da úlcera péptica despertou o interesse de outros laboratórios industriais farmacêuticos, que desenvolveram outros antagonistas H-2, tipicamente como fármacos "me too" da cimetidina (1, Tagamet  ), empregando como estratégia de modificação molecular o bioisosterismo clássico de anéis 5,6 , inter-alia, ranitidina (2, Zantac Recentemente, face aos impressionantes avanços científico-tecnológicos observados em diversas áreas como a biologia estrutural, molecular e a química computacional, por exemplo, o planejamento racional de novos fármacos tornou-se uma realidade.A Figura 1 ilustra algumas das disciplinas envolvidas com o processo do planejamento racional de fármacos, destacando as tecnologias emergentes, que representaram significativas conquistas científicas do final do século 20, e que influenciarão sobremaneira este processo neste novo século. Vale destacar a contribuição da química computacional 8 e, mais recentemente, da química combinatória 9 que, acoplada ao contínuo desenvolvimento de com...

Pharmacological Characterization of (3-Thienylidene)-3,4-Methylenedioxybenzoylhydrazide: A Novel Muscarinic Agonist With Antihypertensive Profile

“…9). LASSBio-294 was described as a potent positive cardiac inotropic agent, whose activity was related to an increased accumulation of Ca 2+ into the sarcoplasmic reticulum.…”

Vasodilator and antihypertensive effects of a novel N‐acylhydrazone derivative mediated by the inhibition of L‐type Ca2+ channels

“…Synthesis was performed on the basis of molecular simplification of the pyridazinone phosphodiesterase inhibitors [6]. Synthesis was performed on the basis of molecular simplification of the pyridazinone phosphodiesterase inhibitors [6].…”

“…Recently, the lead compound 3,4-methylenedioxybenzoyl-2-thienylhydrazone (LASSBio-294) was synthesized from a Brazilian natural product obtained from sassafras oil, known as safrole. Synthesis was performed on the basis of molecular simplification of the pyridazinone phosphodiesterase inhibitors [6]. LASSBio-294 has been described as a potent cardiac inotropic agent [7] with vasodilator properties [8].…”

Estratégias utilizadas no combate a resistência bacteriana

“…Desta forma, a comunidade médica e científica vem procurando compreender os fenômenos responsáveis pelos mecanismos adaptados de resistên-cia, de forma a criar alternativas e novas estratégias para o combate a bactérias resistentes. A demanda crescente por novas substân-cias 12 capazes de inibir, em concentrações baixas, processos vitais de uma ou mais espécies de microrganismos resistentes tem provocado uma verdadeira corrida em busca de agentes antibacterianos de origem natural, semissintética ou sintética cada vez mais eficientes. Apesar dos mais otimistas já terem abandonado o antigo sonho de encontrar uma substância antibacteriana "perfeita" (invencível frente a patógenos multirresistentes, com amplo espectro de ação e sem efeitos colaterais), o descobrimento de novos antibióticos potentes e mais seguros representa não apenas o avanço para uma melhor qualidade de vida, mas também a participação em um mercado em crescimento 13 que movimenta cerca de 25 bilhões de dólares.…”