Atrial fibrillation: the role of common and rare genetic variants

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia affecting 1-2% of the general population. A number of studies have demonstrated that AF, and in particular lone AF, has a substantial genetic component. Monogenic mutations in lone and familial AF, although rare, have been recognized for many years. Presently, mutations in 25 genes have been associated with AF. However, the complexity of monogenic AF is illustrated by the recent finding that both gain-and loss-of-function mutations in the same gene can cause AF. Genome-wide association studies (GWAS) have indicated that common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) have a role in the development of AF. Following the first GWAS discovering the association between PITX2 and AF, several new GWAS reports have identified SNPs associated with susceptibility of AF. To date, nine SNPs have been associated with AF. The exact biological pathways involving these SNPs and the development of AF are now starting to be elucidated. Since the first GWAS, the number of papers concerning the genetic basis of AF has increased drastically and the majority of these papers are for the first time included in a review. In this review, we discuss the genetic basis of AF and the role of both common and rare genetic variants in the susceptibility of developing AF. Furthermore, all rare variants reported to be associated with AF were systematically searched for in the Exome Sequencing Project Exome Variant Server.

2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS

“…Nawet 1/3 pacjentów z AF to nosiciele częstych wariantów genetycznych sprzyjających występo-waniu AF, choć ze stosunkowo małym ryzykiem dodanym. Wiadomo, że co najmniej 14 takich częstych wariantów, często polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, zwiększa ryzyko występowania AF w populacjach [60][61][62]. Najważ-niejsze warianty są umiejscowione w pobliżu genu czynnika transkrypcyjnego Pitx2 (paired-like homeodomain transcription factor 2) na chromosomie 4q25 [63,64].…”

“…5.1) [62,65,66]. Jako potencjalne mechanizmy leżące u podłoża zwiększonego ryzyka AF u nosicieli częstych wariantów genetycznych postuluje się zmiany charakterystyki potencjału czynnościowego komórek przedsionków [67][68][69][70], przebudowę przedsionków oraz zmodyfikowaną penetrację rzadkich defektów genetycznych [61]. Warianty genetyczne mogłyby w przyszłości stać się użyteczne podczas doboru pacjentów do strategii kontroli rytmu serca lub kontroli częstości rytmu komór [71][72][73][74].…”

“…20) [853,[856][857][858]. Penetracja fenotypu choroby, włącznie z występowaniem AF, jest zmienna [61,852,885,886]. Wykazano, że prawdopodobnymi mechanizmami leżącymi u podłoża występowania AF w przebiegu tych chorób są zarówno skrócenie, jak i wydłużenie potencjału czynnościowego w przedsionkach.…”

2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS

“…853,856 -858 Penetrance of disease phenotype including AF is variable. 61 Monogenic defects only account for 3-5% of all patients with AF, even in younger populations. 846,848,888 -890 Furthermore, there is no clear link between detected mutations and specific outcomes or therapeutic needs.…”

Brugada syndrome risk loci seem protective against atrial fibrillation

“…8 There is a significant overlap between genes associated with AF and BrS. 8,9 Accordingly, several rare variants in genes encoding cardiac sodium and potassium channels have been found both in patients with AF and in patients with BrS. This is the case for the variants in SCN5A (c. 647C4T (p.(Ser216Leu)), rs201002736, 10,11 c. 1127G4A (p.(Arg376His)), rs199473101, 10,12 c. 3157G4A (p.(Glu1053Lys)), rs137854617, 10,13 and c. 6010T4C (p.(Phe2004Leu)), rs41311117 14,15 ), SCN1Bb (c. 641G4A (p.(Arg214Gln)), rs66876876 16,17 ), SCN3B (c. 29T4C (p.(Leu10Pro)), rs121918282 18,19 ), MOG1 (c. 181G4T…”