ATP6V0A2 mutations present in two Mexican Mestizo children with an autosomal recessive cutis laxa syndrome type IIA

Abstract

Patients with ARCL-IIA harbor mutations in ATP6V0A2 that codes for an organelle proton pump. The ARCL-IIA syndrome characteristically presents a combined glycosylation defect affecting N-linked and O-linked glycosylations, differentiating it from other cutis laxa syndromes and classifying it as a Congenital Disorder of Glycosylation (ATP6V0A2-CDG). We studied two Mexican Mestizo patients with a clinical phenotype corresponding to an ARCL-IIA syndrome. Both patients presented abnormal transferrin (N-linked) glycosylation but Patient 1 had a normal ApoCIII (O-linked) glycosylation profile. Mutational screening of ATP6V0A2 using cDNA and genomic DNA revealed in Patient 1 a previously reported homozygous nonsense mutation c.187C>T (p.R63X) associated with a novel clinical finding of a VSD. In Patient 2 we found a homozygous c.2293C>T (p.Q765X) mutation that had been previously reported but found that it also altered RNA processing generating a novel transcript not previously identified (r.2176_2293del; p.F726Sfs*10). This is the first report to describe Mestizo patients with molecular diagnosis of ARCL-IIA/ATP6V0A2-CDG and to establish that their mutations are the first to be found in patients from different regions of the world and with different genetic backgrounds.

Defects in COG-Mediated Golgi Trafficking Alter Endo-Lysosomal System in Human Cells

“…Impairment in one of the subunits of v-ATPase, the a2 subunit, causes a type II-CDG, the same subtype of CDG that COG depletion causes (Kornak et al, 2008; Bahena-Bahena et al, 2014). This subunit anchors vATPases into membranes and also provides a channel for protons to move from the cytosol to the lumen.…”

Identification through exome sequencing of the first PMM2-CDG individual of Mexican mestizo origin

“…Only two Mexican CDG patients have been reported; both showed ATP6V0A2-CDG [ 5 ]. Here we report the first Mexican mestizo with PMM2-CDG (OMIM 212065 ).…”

Análisis de la mutación c.187 C>T en el gen ATP6V0A2 mediante PCR-ARMS

“…La mayoría de estos pacientes son hijos de padres consanguíneos o pertenecientes a poblaciones de baja densidad o aisladas (Fischer et al, 2012;Beyens et al, 2019;Zhang-P, Wang, Gao, Liu & Chen, 2018). En México, se han reportado dos casos de pacientes con mutaciones distintas en el gen ATP6V0A2 provenientes de las poblaciones del Túnel de Potrerillo, Boca Túnel y Túneles en Rincón de Romos, Aguascalientes (Bahena-Bahena et al, 2014).…”

“…Preliminarmente, se realizó un ensayo de isolectroenfoque de la N-glicoproteína sérica transferrina (TIEF) que demostró un perfil de hipoglicosilación tipo II para ambos pacientes, confirmando así la sospecha bioquímica de un CDG causado por alteraciones en el procesamiento de los glicanos en el Golgi. Esto fue confirmado por un análisis de espectrometría de masas que corroboró la deficiencia de glicosilación terminal en la glicoproteína transferrina, así como en la O-glicoproteína ApoCIII para el segundo paciente (Bahena-Bahena et al, 2014).…”

“…En el ADN genómico (ADNg) del paciente 1 se identificó la mutación c.187C>T (p.R63X) de forma homocigota en el exón 2 y en el paciente 2 se identificó la mutación c.2293C>T (p.Q765X) de forma homocigota en el exón 18. Los dos individuos eran hijos de padres consanguíneos y portadores heterocigotos de las mutaciones identificadas, confirmando así la herencia autosómica recesiva (Bahena-Bahena et al, 2014).…”