Association of polymorphic markers of XRCC1, ERCC2, CDKN1A genes with progression free survival of ovarian cancer patients after platinum/taxanes-based chemotherapy

Abstract

Актуальность. Для современной клинической онкологии одной из важнейших целей является развитие персонифицированного подхода в лечении онкологических пациентов. Это связано с высоким уровнем токсичности химиотерапевтических лекарственных средств. Ключевыми препаратами, использующимися в схемах химиотерапии при раке яичников, являются производные платины, сочетающие высокую эффективность и столь же высокую токсичность. Это делает актуальным поиск маркеров чувствительности к данной группе препаратов. Целью данной работы было изучение статуса полиморфных маркеров генов XRCC1, ERCC2 и CDKN1A и их связи с длительностью времени без прогрессирования (ВБП), которое является суррогатным клиническим маркером чувствительности к производным платины при раке яичника. Материалы и методы. В исследование были включены 26 больных распространенным раком яичника (II-IV стадии), у которых до начала химиотерапии, при первичной циторедуктивной операции, был произведен забор образцов опухолевой ткани. После операции все больные получили стандартную химиотерапию с использованием паклитаксела и препаратов платины. Из образцов опухолевой ткани выделяли ДНК с помощью набора Diatom DNA Prep 400 (Россия). Определение статуса полиморфных маркеров Gln399Arg гена XRCC1, Lys751Gln гена ERCC2 и Ser31Arg гена CDKN1A проводили методом ПЦР-ПДРФ и подтверждением результата методом ПЦР в реальном времени с последующим анализом кривых плавления продукта ПЦР. Статус маркеров был сопоставлен с длительностью ВБП. Результаты. Нами выявлена тенденция к большей продолжительности ВБП при наличии аллеля Gln маркера Gln399Arg гена XRCC1 (медиана ВБП составляла 14,1 мес. у больных с наличием аллеля Gln в сравнении с 10,9 мес. в подгруппе больных с отсутствием аллеля Gln, р = 0,095). В подгруппе больных, которым была проведена оптимальная циторедуктивная операция, носительство минорного аллеля Arg маркера Ser31Arg гена СDKN1A ассоциировалось с уменьшением медианы ВБП (19,1 и 12,8 мес. при отсутствии и наличии аллеля Arg соответственно, р = 0,035). Вывод. Выявлена взаимосвязь статуса полиморфных маркеров генов XRCC1 и CDKN1A с длительностью ремиссии после платиносодержащей химиотерапии рака яичника, что делает целесообразным дальнейшее изучение данных молекулярно-генетических факторов на более репрезентативной группе больных раком яичника. Background: The most important goal of current clinical oncology is personalized treatment primarily due to high toxicity of chemotherapeutic drugs. The key drugs used in chemotherapy of ovarian cancer are platinum derivatives, which are both highly effective and highly toxic. Therefore, searching for sensitivity markers for this group of drugs is very relevant. The aim of this work was to study polymorphic markers of XRCC1 and ERCC2 DNA repair genes and the cell cycle regulation gene, CDKN1A, and their relationship with progression-free survival time (PFS), which is a surrogate clinical marker for sensitivity of ovarian cancer to platinum drugs. Materials and methods. The study included 26 patients with advanced ovarian cancer (stage II-IV). Tumor samples were withdrawn from patients before the onset of chemotherapy, during the primary cytoreductive surgery. After surgery, all patients received a standard chemotherapy with paclitaxel and platinum drugs. DNA was isolated from tumor tissue samples using a Diatom DNA Prep 400 kit (Isogen, Russia). The polymorphic markers, Gln399Arg of the XRCC1 gene, Lys751Gln of the ERCC2 gene, and Ser31Arg of the CDKN1A gene were analyzed by PCR-RFLP and real-time PCR melting curves analysis as a reference. The marker status was compared with the duration of PFS. Results. A tendency towards longer duration of PFS was observed in the presence of the Gln allele of Gln399Arg XRCC1 marker (median PFS, 14.1 months in patients with the Gln allele vs. 10.9 months in the subgroup without the Gln allele; p = 0.095). In the subgroup with optimal cytoreductive surgery, carrying the minor Arg allele of the CDKN1A gene Ser31Arg marker was associated with duration of PFS. In the presence of the minor Arg allele, the PFS duration after platinum-containing chemotherapy was statistically significantly decreased (median PFS, 19.08 months in the absence of Arg allele vs. 12.82 months in the presence of Arg allele, p = 0.035). Conclusion. Polymorphic markers of XRCC1 and CDKN1A genes were found to be related with remission duration after platinum-containing chemotherapy of ovarian cancer. This suggests advisability of further studies of these molecular genetic factors on a representative group of patients with ovarian cancer.