Assessing and improving the validity of COVID-19 autopsy studies - A multicentre approach to establish essential standards for immunohistochemical and ultrastructural analyses

Krasemann, Susanne; Dittmayer, Carsten; Stillfried, Saskia von; Meinhardt, Jenny; Heinrich, Fabian; Hartmann, Kristin; Pfefferle, Susanne; Thies, Edda; Manitius, Regina von; Aschman, Tom; Radke, Josefine; Osterloh, Anja; Schmid, Simone; Buhl, Eva Miriam; Ihlow, Jana; Dubois, Frank; Arnhold, Viktor; Elezkurtaj, Sefer; Horst, David; Hocke, Andreas C.; Timm, Sara; Bachmann, S.; Corman, Victor M.; Goebel, Hans‐Hilmar; Matschke, Jakob; Stanelle-Bertram, Stephanie; Gabriel, Gülşah; Seilhean, Danielle; Adle‐Biassette, Homa; Ondruschka, Benjamin; Ochs, Matthias; Stenzel, Werner; Heppner, Frank L.; Boor, Peter; Radbruch, Helena; Laue, Michael; Glatzel, Markus

doi:10.1016/j.ebiom.2022.104193

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“…7,13,29,32 The detection of the SARS-CoV-2 virus in patients' brain parenchyma, especially neurons and glial cells, is still controversial. 33,34 It is noteworthy that severe neuropsychiatric manifestations did not match minor pathomorphological changes in the brain. Other mechanisms such as induced inflammatory and ischemic responses as well as other comorbidities may be involved in the pathogenesis of COVID-19 brain pathology.…”

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COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy

Zhang

Yao

et al. 2023

Sig Transduct Target Ther

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Severe neurological symptoms are associated with Coronavirus disease 2019 (COVID-19). However, the morphologic features, pathological nature and their potential mechanisms in patient brains have not been revealed despite evidence of neurotropic infection. In this study, neuropathological damages and infiltrating inflammatory cells were quantitatively evaluated by immunohistochemical staining, ultrastructural examination under electron microscopy, and an image threshold method, in postmortem brains from nine critically ill COVID-19 patients and nine age-matched cadavers of healthy individuals. Differentially expressed proteins were identified by quantitative proteomic assays. Histopathological findings included neurophagocytosis, microglia nodules, satellite phenomena, extensive edema, focal hemorrhage, and infarction, as well as infiltrating mononuclear cells. Immunostaining of COVID-19 brains revealed extensive activation of both microglia and astrocytes, severe damage of the blood–brain barrier (BBB) and various degrees of perivascular infiltration by predominantly CD14+/CD16+/CD141+/CCR7+/CD11c+ monocytes and occasionally CD4+/CD8+ T lymphocytes. Quantitative proteomic assays combined with bioinformatics analysis identified upregulated proteins predominantly involved in immune responses, autophagy and cellular metabolism in COVID-19 patient brains compared with control brains. Proteins involved in brain development, neuroprotection, and extracellular matrix proteins of the basement membrane were downregulated, potentially caused by the activation of transforming growth factor β receptor and vascular endothelial growth factor signaling pathways. Thus, our results define histopathological and molecular profiles of COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME) and suggest potential therapeutic targets.

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COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy

Zhang

Yao

et al. 2023

Sig Transduct Target Ther

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“…Die derzeitige Debatte über die zuverlässige Interpretation von Coronaviren in bioptischem oder autoptischem Gewebe zeigt, wie wichtig exakte elektronenmikroskopische Kenntnisse und Erfahrungen sind. In einer kürzlich publizierten Arbeit wurde die Darstellung des „Coronavirus“ in 135 von 144 Publikationen als falsch bezeichnet [ 13 ], was bei durchschnittlich 2 Referenten pro Publikation ausweist, dass solche Falschinterpretationen 270 Referenten und 135 Journalherausgebern entgangen sind. Nichtvirale Erreger wie Bakterien oder Pilze spielen in der ultrastrukturellen Pathologie des ZNS eine geringe Rolle, da hier Spezialfärbungen für konventionelle Schnitte zur Verfügung stehen.…”

Section: Erkrankungen Des Zentralen Nervensystemsunclassified

“…Dadurch können Experten von überall die digitalisierten Daten einsehen und beurteilen. Weiterhin kann an den generierten Datensätzen eine visuelle Strukturerkennung antrainiert werden [ 13 ], welche mit einer Künstlichen-Intelligenz(AI)-Methode ergänzt werden kann. Der geringere Aufwand der „large-scale EM“ im Vergleich zu 3D-EM-Methoden macht diese Methode auch für diagnostische Fragestellungen attraktiv.…”

Section: Moderne Techniken Der Elektronenmikroskopie In Forschung Und...unclassified

“…So zeigt sich eine weitgehend identische Morphologie der Viruspartikel in infizierten Zellkulturen im Vergleich von Kryo-EM und konventioneller Ultradünnschnitt-EM [ 11 , 15 ] sowie in Autopsiematerial von Lunge [ 6 , 17 ] und Riechschleimhaut [ 18 ]. Da die EM als einzige Technik morphologisch intakte Viruspartikel direkt darstellt, können gemeinsam mit indirekten Verfahren zur Detektion von Viren wie Immunhistochemie, In-situ-Hybridisierung und Polymerase-Kettenreaktion (PCR) die Befunde im menschlichen Autopsie- und Biopsiegewebe validiert werden [ 13 ].…”

Section: Moderne Techniken Der Elektronenmikroskopie In Forschung Und...unclassified

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Neuropathologie II: Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems

et al. 2023

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Bei der Diagnostik von Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems ist der Einsatz elektronenmikroskopischer Analysen in der heutigen Zeit selten geworden. Doch es gibt Fragestellungen, bei denen die Methode hilfreich ist, die Ätiopathogenese der Erkrankung einzugrenzen. Hereditäre neurodegenerative und metabolische Erkrankungen, wie die lysosomale Speichererkrankung neuronale Ceroidlipofuszinose, gehen mit pathognomonischen Speicherprodukten nicht nur im zentralen Nervensystem (ZNS), sondern auch in extrazerebralem Gewebe wie Schweißdrüsen und Lymphozyten einher. Diese Gewebe sind leicht zugänglich und haben damit die Funktion als „Fenster zum ZNS“. Zudem gibt es neue Methoden, die Limitationen der konventionellen Elektronenmikroskopie überwinden und möglicherweise die Bedeutung der ultrastrukturellen Diagnostik verbessern. Ein aktuelles Beispiel hierfür ist die direkte Darstellung von morphologisch intakten Viruspartikeln wie „severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“ (SARS-CoV-2) in Gewebeproben, wodurch ein besseres Verständnis der COVID-19-assoziierten Erkrankungen im ZNS und peripheren Nervensystem erreicht werden kann.

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“…B. die postmortale Bildgebung (Ultraschall, Computertomographie) in Kombination mit minimal-invasiven Techniken (MIA) oder Robotersystemen, extrem hochauflösende Bildgebungsverfahren an nassem und in Paraffin eingebettetem Material oder OMICs-Technologien wie Genomics, Transcriptomics, Proteomics und Metabolomics, die im Rahmen des DEFEAT-PANDEMIcs-Konsortiums begonnen wurde, werden in NATON ( NAT ionales O bduktions N etzwerk/ N ational A u TO psy N etwork), teilweise in Zusammenarbeit mit anderen NUM-Projekten, weiterentwickelt. Die klinische Relevanz von morphologischen und nukleinsäurebasierten Nachweismethoden von SARS-CoV‑2 sowie Ausmaß und Infektiosität der Kontamination von Schutzkleidung bei der Obduktion wurden multizentrisch untersucht [ 3 , 8 , 14 , 17 ].…”

Section: Von Defeat Pandemics Zu Natonunclassified

Update zur kooperativen autopsiebasierten Forschung in der deutschen Pathologie, Neuropathologie und Gerichtsmedizin

2022

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Hintergrund Obduktionen sind ein wichtiges Instrument zum Verständnis von Krankheiten, einschließlich COVID-19. Material und Methoden Das im April 2020 eingerichtete und gestartete Deutsche Register für COVID-19-Obduktionen (DeRegCOVID) dient als elektronisches Rückgrat des Nationalen Obduktionsnetzwerks (NATON), das Anfang 2022 im Anschluss an DEFEAT PANDEMIcs gestartet worden ist. Ergebnisse Die vernetzte, kollaborative Obduktionsforschung des NATON-Konsortiums wird durch eine beispiellose Zusammenarbeit von 138 Personen an mehr als 35 universitären und nichtuniversitären Obduktionszentren ermöglicht, durch die Daten, einschließlich Daten zu Biomaterialien aus Pathologie, Neuropathologie und Rechtsmedizin, im DeRegCOVID gesammelt sowie gewebebasierte Forschung und Methodenentwicklung betrieben werden. Aus den teilnehmenden Obduktionszentren sind inzwischen mehr als 145 Publikationen hervorgegangen, die verschiedene grundlagenwissenschaftliche und klinische Aspekte von COVID-19 beleuchten, z. B. thromboembolische Ereignisse, Organtropismus, Nachweismethoden von SARS-CoV‑2 oder die Infektiosität von SARS-CoV‑2 bei der Obduktion. Schlussfolgerungen Die teilnehmenden Zentren haben den hohen Wert der Autopsie und der aus der Autopsie gewonnenen Daten und Biomaterialien für die moderne Medizin unter Beweis gestellt. Die geplante langfristige Fortführung und Weiterentwicklung des Registers und Netzwerks und die offene und partizipative Gestaltung ermöglichen es, alle interessierten Partner miteinzubeziehen.

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Assessing and improving the validity of COVID-19 autopsy studies - A multicentre approach to establish essential standards for immunohistochemical and ultrastructural analyses

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COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy

COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy

Neuropathologie II: Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems

Update zur kooperativen autopsiebasierten Forschung in der deutschen Pathologie, Neuropathologie und Gerichtsmedizin

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