Are Dp71 and Dp140 brain dystrophin isoforms related to cognitive impairment in Duchenne muscular dystrophy?

Abstract

Molecular study and neuropsychological analysis were performed concurrently on 49 patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) in order to find a molecular explanation for the cognitive impairment observed in most DMD patients. Complete analysis of the dystrophin gene was performed to define the localization of deletions and duplications in relation to the different DMD promoters. Qualitative analysis of the Dp71 transcript and testing for the specific first exon of Dp140 were also carried out. Neuropsychological analysis assessed verbal and visuospatial intelligence, verbal memory, and reading skills. Comparison of molecular and psychometric findings demonstrated that deletions and duplications that were localized in the distal part of the gene seemed to be preferentially associated with cognitive impairment. Two altered Dp71 transcripts and two deleted Dp140 DNA sequences were found in four patients with severe cerebral dysfunction. These findings suggest that some sequences located in the distal part of the gene and, in particular, some DMD isoforms expressed in the brain may be related to the cognitive impairment associated with DMD.

Dystrophin and utrophin isoforms are expressed in glia, but not neurons, of the avian parasympathetic ciliary ganglion

“…Dystrophin and utrophin isoforms also function in non-neuronal cells of the vertebrate nervous system (Table 1), and disruption of these non-neuronal functions may contribute to the neurological symptoms associated with Muscular Dystrophy (Moizard et al, 1998;Nico et al, 2004). Specifically, the short dystrophin isoform, Dp71, is expressed at glial endfeet that surround blood vessels in the CNS and is essential for maintenance of blood-brain barrier integrity Connors and Kofuji, 2002;Dalloz et al, 2003;AmiryMoghaddam et al, 2004;Connors et al, 2004).…”

Alterações atencionais na distrofia muscular de duchenne

“…A etiologia precisa do comprometimento mental nos meninos com DMD ainda permanece pouco clara, mas os trabalhos têm evidenciado sua correlação com alterações genéticas específicas (al-Qudah et al, 1990;Rapaport et al, 1991;Moizard et al, 1998Moizard et al, e 2000Bardoni et al, 2000;Felisari et al, 2000). Muitos trabalhos descrevem que o atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e a deficiência mental estão preferencialmente associados a alterações genéticas afetando o terço final do gene Xp21, justamente o local de codificação para as proteínas truncadas (Rapaport et al, 1991;Hodgson et al, 1992;Bushby et al, 1992e 1995, Giliberto et al, 2004.…”

“…Pacientes com deleções proximais raramente apresentam um severo grau de comprometimento mental. Nestes casos, com a deficiência apenas da distrofina completa (Dp427), mantendo a transcrição das demais isoformas menores da distrofina, as funções cognitivas parecem estar comprometida apenas de forma leve ou moderada (Moizard et al, 1998;Giliberto et al, 2004) ou até mesmo não serem afetadas (den Dunnen et al, 1991;Hodgson et al, 1992;Nicholson et al, 1993).…”

“…Trabalhos posteriores encontraram incidência um pouco inferior da mesma correlação genética (Nicholson et al 1993, Bushby et al, 1995. No caso, a deleção no exon 52 parece interromper a seqüência de codificação de uma das isoformas da distrofina expressas no cérebro que tem espacial correlação com o comprometimento cognitivo nos pacientes com DMD, a Dp140 (Moizard et al, 1998;Bardoni et al, 2000).…”

“…A DMD é causada por deleções neste gene em 60-70% dos pacientes, por duplicações em 5-10% e por mutações pontuais ou pequenos rearranjos em 20-30% dos casos, sendo em média dois terços casos esporádicos e apenas 1/3 dos casos por origem familiar, hereditária (Moizard et al, 1998;Felisari et al, 2000).…”